Terapia cu și fără interferon a hepatitei C cronice (mai ales fără, în prezent)

 Farmacist Primar Cristina Daniela Marineci,

Asistent Universitar, Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică,

Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București

 

Rezumat:

Infecția cronică cu virus hepatic C poate duce la apariția cirozei și a cancerului hepatic. Medicamentele antivirale pot vindeca mai mult de 95% dintre persoanele infectate cu virusul hepatitei C. Tratamentul este diferit, în funcție de genotipul viral, și include unul sau mai multe antivirale cu acțiune directă, uneori asociate cu ribavirină și/sau peginterferon alfa. Unele dintre aceste medicamente au fost recent aprobate pentru a fi puse pe piață și multe prezintă numeroase interacțiuni medicamentoase, așa că sunt subiectul unei monitorizări speciale. Farmacistul poate asista medicul și pacientul cu informații despre utilizarea corectă a acestor medicamente.

Cuvinte-cheie: hepatită cronică C, virusul hepatitei C, antivirale cu acțiune directă

Abstract:

Chronic hepatitis C infection could lead to cirrhosis and liver cancer. Antiviral drugs can cure more than 95% of the persons with hepatitis C virus. Treatment varies by genotype and includes one or more direct-acting antiviral drugs, sometimes associated to ribavirine and/or pegylated interferons alpha. Some of these drugs have been recently approved and many have multiple interactions, so these drugs are subject to special monitoring. Pharmacists could assist physicians and patients with informations about proper use of these drugs.

Keywords: chronic C hepatitis, hepatitis C virus, direct-acting antivirals

Hepatita cronică C este o infecție cu virusul hepatic C (HCV), care conduce frecvent la suferința cronică a ficatului: 20-30% dintre pacienții cu hepatită cronică C fac în câteva zeci de ani ciroză, unii dintre aceștia dezvoltând apoi carcinom hepatocelular. Datele Organizației Mondiale a Sănătății arată că prevalența bolii variază în funcție de zona geografică (în aria mediteraneană de est – 2,3%, în Europa – 1,5% iar în alte zone între 0,5 și 1% din populație este infectată cu HCV) și că există cel puțin 71 de milioane de purtători cronici de HCV care pot face ciroză sau cancer hepatic. Anual, în urma complicațiilor hepatitei C mor aproximativ 399.000 de oameni [1]. HCV este un virus localizat în sânge. Transmiterea HCV se face prin folosirea aceluiași ac de seringă de către mai multe persoane (consumatorii de droguri sunt o categorie extrem de expusă la infecția cu HCV), prin folosirea echipamentelor medicale insuficient sterilizate care intră în contact cu sângele, prin transfuzii de sânge sau derivați de sânge infectat, prin contact sexual neprotejat sau la naștere, de la mama infectată la nou-născut. Există 6 genotipuri majore de HCV, dintre care genotipul 1 este cel mai frecvent. La diagnosticul hepatitei C este importantă biopsia în urma căreia se face identificarea genotipului care produce infecția (genotiparea), deoarece genotipurile răspund diferit la tratament și, corespunzător, schemele de tratament optime sunt diferite.

Istoria tratamentului hepatitei C cronice [2]

Dacă ne gândim că virusul hepatitei C a fost identificat abia în 1989, faptul că în 2017 există medicamente care vindecă infecția cu HCV este un succes remarcabil al medicinei. Au existat câțiva pași distincți până s-a ajuns la acest stadiu. Astfel, în 1991, Food and Drug Administration (FDA) aproba interferonul alfa-2b (Intron) pentru tratamentul infecției cu HCV. Interferonii sunt proteine aflate în mod natural în organismul uman, cu multiple roluri în sistemul imunitar, printre care și acela de a interfera cu multiplicarea virusurilor. Începând cu anul 1998, FDA a aprobat folosirea antiviralului ribavirină, asociat interferonului alfa; ribavirina este eficientă în prevenirea recăderilor. Anul 2001 aduce peginterferonul alfa-2b (PegIntron), un interferon combinat cu polietilenglicol, moleculă cu timp de înjumătățire mai mare, care permite administrări mai rare, comparativ cu forma nepegilată. În 2013, FDA aprobă pentru tratamentul hepatitei C cronice noi medicamente, cunoscute sub numele de antivirale cu acțiune directă (Direct-Acting Antivirals, DAA). Acestea se remarcă prin faptul că pot fi folosite pentru anumite genotipuri, fără a fi asociate interferonului, cu obținerea unor rate de vindecare foarte mari, mai mari chiar decât ale terapiilor anterioare, fără a produce reacțiile adverse ale interferonului. Tratamentele sunt de regulă mai scurte decât cele anterioare, dar sunt (încă) extrem de scumpe. Sofosbuvir (Sovaldi), simeprevir (Olysio), ledipasvir și altele fac parte din această grupă de medicamente (vezi tabel 1).

Deoarece progresele în terapia hepatitei C sunt foarte rapide, și ghidurile de tratament se actualizează frecvent. Pentru o bună documentare este de dorit consultarea periodică a acestora: HCV Guidance: Recommendations for testing, managing and treating hepatitis C (AASLD/IDSA/IAS – varianta USA) și Recommandations on Treatment of Hepatitis C (EASL – varianta europeană).

Scopul terapiei hepatitei C cronice este vindecarea infecției cu HCV, prevenirea cirozei hepatice sau a decompensării acesteia, a carcinomului hepatocelular și în ultimă instanță a morții. La pacienții cu fibroză avansată sau cu ciroză, eradicarea HCV scade rata de decompensare a cirozei și reduce riscul de cancer hepatic. Terapia actuală a hepatitei C cronice se consideră a fi un succes când ARN-ul viral este nedetectabil sau când antigenul central al HCV-ului este nedetectabil (dacă nu se poate doza ARN-ul viral) la sfârșitul tratamentului. SVR (Sustained Virologic Response, definit ca ARN VHC nedetectabil cel puțin 12 săptâmâni de la sfârșitul terapiei) se consideră că reprezintă vindecarea virologică [3]. Tratamentul este recomandat tuturor pacienților cu infecție cronică cu HCV, cu excepția celor cu speranță de viață scăzută a căror situație nu poate fi îmbunătățită prin tratarea infecției cu HCV sau prin transplant hepatic [4]. Tratamentul se inițiază dacă nivelul aminotransferazelor este ridicat și dacă biopsia arată boală inflamatorie activă cu fibroză evolutivă [5]. Dacă, din rațiuni de cost, tratamentul trebuie prioritizat, diferite considerente sunt de luat în calcul. De exemplu, ghidul EASL recomandă următoarele criterii de prioritate pentru acordarea tratamentului hepatitei C cronice: fibroză (F3) sau ciroză (F4), inclusiv ciroză decompensată; persoane cu risc de transmitere a HCV-ului (consumatori de droguri intravenoase, bărbați care întrețin relații sexuale cu risc ridicat cu alți bărbați, femei la vârsta fertilă care doresc să rămână însărcinate, pacienți care fac hemodializă, pacienți aflați în detenție), co-infecție HIV sau co-infecție HBV, transplant hepatic, recurența HCV după transplant hepatic, manifestări extrahepatice semnificative din punct de vedere clinic, oboseală debilitantă [3].

Până în anul 2013, toate genotipurile erau tratate cu peginterferon alfa-2a și ribavirină. În prezent, pacienții sunt tratați cu DAA, în diferite asocieri. Acestea pot sau nu să se folosească simultan cu ribavirina.

Ghidurile actuale de tratament recomandă diferite scheme de tratament. Alegerea schemei de tratament se face în funcție de:

  • genotipul viral;
  • dacă pacientul nu a mai făcut niciun tratament antiviral HCV (pacient naiv) sau a fost deja expus unor tratamente (pacient experimentat); acest lucru este important pentru că un eșec terapeutic anterior poate să fi condus la instalarea rezistenței la anumite substanțe. Dacă a mai făcut tratament antihepatitic, cu ce medicamente;
  • dacă pacientul are sau nu ciroză;
  • dacă ciroza este sau nu compensată;
  • dacă pacientul este infectat și cu HIV;
  • dacă pacientul a suferit un transplant hepatic;
  • dacă pacientul are insuficiență renală.

Tratamentul pe bază de interferon asigură un răspuns virologic susținut și se preferă atunci când cel puțin una din condițiile următoare e îndeplinită: infecție cu genotipurile 2, 3, 4, 5, 6, încărcătură virală pretratament scăzută, vârstă sub 40 de ani, greutate sub 75 kg, lipsa fibrozei sau a cirozei, lipsa steatozei hepatice sau a rezistenței la insulină. Eradicarea infecției în terapia fără interferon are mai multe șanse de succes decât tratamentul cu interferon când încărcătura virală pretratament e mare sau există fibroză hepatică; succesul terapiei cu DAA depinde de răspunsul la tratamentul anterior [5].

Interferonul alfa-2a și peginterferonul alfa-2a

Interferonii nu sunt în prezent terapie de primă alegere a hepatitei C cronice [5]. Interferonii inhibă replicarea virală în celulele infectate de virus, determină supresia proliferării celulare și au unele activități imunomodulatoare (cresc activitatea fagocitară a macrofagelor și citotoxicitatea specifică a limfocitelor pentru celulele țintă) [7].

Terapia cu interferoni este dificil de suportat deoarece reacțiile adverse pot fi severe. În cursul administrării, dar și câteva luni după întreruperea tratamentului, interferonii pot produce depresie, ideație suicidară și tentativă de suicid, comportament agresiv, tulburări bipolare, furie sau stare de confuzie. Administrați la copii, pot produce tulburări de creștere. Frecvent, predispun la infecții virale, bacteriene sau fungice deoarece scad apărarea organismului. Produc anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, limfadenopatie. Modifică funcția tiroidiană, determină alterări ale ciclului menstrual și disfuncții sexuale și pot produce anorexie. Interferonii se administrează injectabil, ceea ce este un motiv în plus pentru care sunt greu de folosit [7].

Ribavirina

Ribavirina (Copegus, Moderiba, Rebetol, Ribavirin compr. film./caps. 200 mg, sol. orală 40 mg/ml)  este un analog al guanozinei. Mecanismul ei de acțiune în infecția cu HCV nu este exact cunoscut. Nu este eficientă în monoterapie; ea este folosită asociat interferonilor sau DAA pentru a crește rata SVR. Reacțiile adverse comune ribavirinei sunt rash, oboseală, greață, vomă [6].

Antiviralele directe (DAA) (tabel 1 și tabel 2) sunt medicamente care inhibă specific anumite etape din ciclul de viață al HCV, prin inhibarea anumitor proteine virale. Rezultatul este întreruperea replicării virale. Ciclul de viață al HCV se bazează pe activitatea unor proteine vitale pentru replicarea virusului. Virusurile sunt structuri care nu se pot înmulți în exteriorul celulei pe care o parazitează; ele sunt alcătuite din acizi nucleici și proteine protejate de o anvelopă care se dezintegrează în momentul în care virusul pătrunde în celula gazdă. ARN-ul viral folosește echipamentul celulei gazdă și proteazele virale pentru a fi translatat, cu formarea unor proteine virale, printre care si unele proteine nestructurale (NS). Aceste proteine cu rol enzimatic participă apoi la sinteza ARN-ului viral.

În prezent, 3 tipuri de proteine virale nestructurale sunt ținte ale DAA [8]. Corespunzător, DAA se clasifică în:

  1. Inhibitoare de protează – inhibitoare ale proteinei nestructurale 3/4A (NS3/4A). Prima generație de inhibitoare de protează folosite în tratamentul hepatitei C cronice au fost telaprevir și boceprevir; se foloseau împreună cu peginterferon alfa-2b și ribavirină în infecția cu genotip 1. Dezvoltările ulterioare au condus la apariția unor medicamente mai potente și mai bine tolerate decât cele din generația 1, care în prezent nu se mai folosesc. Grazoprevir, paritaprevir și simeprevir au mai puține interacțiuni medicamentoase, permit administrări într-o singură priză zilnică (cu alimente), au reacții adverse mai puțin frecvente și mai ușoare. Sunt condiționate singure (simeprevir) sau împreună cu alte antivirale, și intră în scheme terapeutice de 12 sau 24 de săptămâni, alături de alte DAA, ribavirină sau peginterferon alfa2. Au activitate crescută asupra genotipului 1, dar sunt active și asupra celorlalte genotipuri. Pot dezvolta rezistență prin mutații genetice provocate proteazei NS3/4A; în anumite situații, înainte de începerea tratamentului cu simeprevir se realizează testarea pentru polimorfismul NS3 Q80K [3,4,8,9,10,11]. Simeprevir se elimină după metabolizare hepatică, de aceea pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasele B sau C Child Pough) nu pot folosi acest medicament, pentru că la ei concentrațiile plasmatice realizate de medicament sunt de 2-3 ori mai mari decât la metabolizatorii normali.
  2. Inhibitoare ale polimerazei NS5B (o polimerază ARN-dependentă, implicată în procesele posttranslaționale necesare replicării HCV). Sofosbuvir este un inhibitor nucleotidic de polimerază folosit în asociere cu alte anti-HCV. Dasabuvir este un inhibitor non-nucleosidic de polimerază. Se folosește asociat combinației fixe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
  3. Inhibitoare ale proteinei NS5A (NS5A este o proteină implicată în replicarea virală și în asamblarea particulei virale înainte de a fi eliberată din celula gazdă). Daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir și elbasvir sunt medicamente potente, active pe toate genotipurile de HCV, dar care pot dezvolta relativ ușor rezistență și au toxicitate variabilă. Se folosesc în diferite combinații cu alte anti-HCV. În combinația ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (Viekirax) ritonavirul nu este activ pe HCV dar, prin acțiunea sa inhibitoare enzimatic, scade metabolizarea celorlalte două antivirale (ritonavirul este folosit pe post de booster); acest aspect, avantajos pentru farmacocinetica Viekiraxului, generează numeroase interacțiuni medicamentoase (vezi tabel 2).

Tabel 1. Antivirale cu acțiune directă (DAA)

DCI

Denumire comercială, formă farmaceutică, doză

Toxicitate

Observații

Inhibitori de protează virală

Simeprevir (SMV) [9] Olysio, caps. 150 mg Rash

Prurit

Greață

Fotosensibilizare

Anemie

Creșterea bilirubinei

Potențial scăzut sau variabil de interacțiuni medicamentoase

(cu inhibitori sau inductori enzimatici CYP3A4 sau cu substraturi ale transportorului hepatic OATP1B1).

Paritaprevir [10] În combinații (Viekirax)
Grazoprevir (GRZ) [11] În combinații (Zepatier)
Boceprevir Victrelis – Neînregistrat în România
Telaprevir Incivek – Neînregistrat în România; scos din uz și în USA – risc de reacții adverse cutanate severe, unele fatale.

Inhibitori de polimerază virală

Sofosbuvir (SOF) [12] Sovaldi, compr. film. 400 mg Bradicardie la asociere cu amiodrona.

RA minore: oboseală, cefalee, greață, insomnie, anemie.

EMA recomandă evitarea asocierii cu amiodarona.

Se elimină majoritar renal (prudență în insuficența renală), deci nu pune probleme în insuficiența hepatică.

Dasabuvir (DSV) [13] Exviera, compr. film. 250 mg Activ pe genotipul 1.

Inhibitori NS5A

Daclatasvir (DCV) [14] Daklinza, compr. film. 30, 60 sau 90 mg RA moderat severe: cefalee, oboseală, greață. EMA recomandă evitarea asocierii cu amiodarona.

Se folosește adesea asociat sofosbuvirului.

Ledipasvir În combinații (Harvoni)
Ombitasvir În combinații (Viekirax)
Elbasvir (ELB) În combinații (Zepatier)
Veltapasvir În combinații (Epclusa)

Tabel 2. Asocieri fixe conținând antivirale cu acțiune directă – se asociază molecule cu mecanisme diferite și cu profiluri de rezistență diferite​​​​​​​

Denumire comercială, formă farmaceutică DCI, doză Observații
Viekirax, compr. [3,10] Ombitasvir 12,5 mg/Paritaprevir 75 mg/Ritonavir 50 mg

(combinația este abreviată curent PrO)

Harvoni, compr. film. [9,13] Ledipasvir (LDV) 90 mg/

Sofosbuvir 400 mg

EMA recomandă evitarea asocierii cu amiodarona
Zepatier, compr. film. [11] Elbasvir (ELB) 50 mg/

Grazoprevir (GRZ) 100 mg

Epclusa, compr. film. [15] Sofosbuvir 400 mg/

Velpatasvir (VEL) 100 mg

 

În prezent, de primă linie se consideră a fi următoarele tratamente[5]:

1. Pentru genotipul 1:

  • combinația fixă ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg (Harvoni), oral, o dată/zi, pentru 8 până la 24 de săptămâni, în funcție de tratamentul anterior, încărcătura virală pretratament și gradul de fibroză hepatică;
  • combinația fixă elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg (Zepatier), oral, o dată/zi, cu sau fără ribavirină 500 sau 600 mg de 2 ori/zi, timp de 12 până la 16 săptămâni, în funcție de tratamentul anterior, gradul de fibroză hepatică și, la pacienții cu genotip 1a, prezența sau absența la începutul tratamentului a mutațiilor NS5A asociate cu rezistența la elbasvir;
  • combinația fixă ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg (2 compr. Viekirax), oral, o dată/zi, asociat cu dasabuvir 250 mg (Exviera), oral, de 2 ori/zi și ribavirină 500 sau 600 mg de 2 ori/zi, timp de 12 până la 24 săptămâni, depinzând de gradul de fibroză;
  • sofosbuvir 400 mg (Sovaldi), oral, o dată/zi combinat cu simeprevir 150 mg (Olysio) oral, o dată/zi cu sau fără ribavirină 500 sau 600 mg de 2 ori/zi, timp de 12 până la 24 săptămâni, depinzând de gradul de fibroză;
  • sofosbuvir 400 mg (Sovaldi), oral, o dată/zi combinat cu daclatasvir 60 mg (Daklinza), oral, o dată/zi, cu sau fără ribavirină 500 sau 600 mg de 2 ori/zi, timp de 12 până la 24 săptămâni, depinzând de gradul de fibroză și de istoricul răspunsului la tratamente anterioare.

Cuvinte-cheie: , , , ,