Utilizarea terapiei biologice: beneficii și riscuri

 

Dr. Farm. Anca Zanfirescu,

Șef Lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București

 

Rezumat:

Medicamentele biologice sunt medicamente în care substanța activă este produsă sau extrasă plecând de la o sursă biologică (de exemplu, substanțe active precum hormoni, acizi nucleici, anticorpi monoclonali). Un grup specific de substanțe biologice sunt cele obținute prin mijloace biotehnologice, utilizând tehnici precum cea a ADN-ului recombinant sau celule de tip hibridom. O serie de medicamente biologice acționează prin modularea sistemului imunitar, a procesului inflamator și a proliferării celulare. Acestea cuprind anticorpi monoclonali, proteine de fuziune și citokine (interferoni, interleukine, factori de stimulare a coloniilor). În lucrarea de față tratăm amplu subiectul utilizării în terapeutică a anticorpilor monoclonali. Plecând de la ideea „gloanțelor magice” a lui Paul Ehrlich, de la începutul secolului XX, anticorpii monoclonali, prin stabilitatea crescută și prin capacitatea de a se lega cu specificitate înaltă de anumite substraturi, au adus promisiunea unor agenți terapeutici ideali, care să țintească specific doar anumite molecule. S-au obținut beneficii semnificative în patologii grave, precum diferite tipuri de cancer, scleroză multiplă, poliartrită reumatoidă etc.  Ulterior însă, s-a dovedit că utilizarea anticorpilor monoclonali nu este lipsită de riscuri.

Cuvinte-cheie: anticorpi monoclonali, terapie țintită, medicamente biologice

Abstract:              

Biotechnological drugs are a wide group of therapeutic agents containing active substances produced or extracted from biological sources (for example, active substances such as hormones, nucleic acids, monoclonal antibodies). A specific group of biological substances are produced by biotechnological means using recombined DNA techniques or hybridoma. A number of biological drugs act by modulating the immune system, the inflammatory process as well as cellular proliferation. These include monoclonal antibodies, fusion proteins and cytokines (interferons, interleukins, colony-stimulating factors). In this paper, the therapeutic use of monoclonal antibodies will be discussed in detail. Starting from the idea of  the ​​“magic bullets” belonging to Paul Ehrlich, at the beginning of the 20th century, monoclonal antibodies, possessing an increased stability and the ability to bind with high specificity for certain substrates have brought the promise of ideal therapeutic agents which could target only certain specific molecules. Their use brought indeed significant benefits in severe pathologies, including various types of cancers, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis etc. Later, however, it has been found that the use of monoclonal antibodies is not free of risks.

Keywords: monoclonal antibodies, tailored therapy, biological drugs

Anticorpii monoclonali și indicațiile lor terapeutice [1,2]

Anticorpii monoclonali utilizați în terapeutică pot avea origini diferite, fiind:

  • anticorpi monoclonali chimerici (origine umană și murină, conțin 25% din fracțiunea murină în fragmentul Fab, restul fiind uman) – denumirea lor se termină în –ximab;
  • anticorpi monoclonali umanizați (conțin 2-5% din fracțiunea murină în regiunile hipervariabile ale fragmentului Fab) – denumirea lor se termină în –zumab;
  • anticorpi monoclonali umani – denumirea lor se termină în –mumab.

Tabelul 1. Anticorpi monoclonali aprobați în terapeutică

Substanță activă (denumire comercială)

Substrat

Indicații

Abciximab (ReoPro)

Glicoproteina IIB/IIIA (membrana tombrocitară)

Cardiopatie ischemică, inhibarea agregării plachetare

Adalimumab (Humira)

Golimumab (Simponi)

Infliximab (Remicade)

TNF alfa

Poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică, spondilită, boală inflamatorie intestinală

Certolizumab pegol (Cimzia)

TNF alfa

Poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică, spondilită

Basiliximab (Simulect)

IL-2Ralfa

Transplant renal alogen de novo

Canakinumab (Ilaris)

Il 1 beta

Sindroame periodice asociate criopirinei

Tocilizumab (RoActemra)

IL-6

Poliartrită reumatoidă

Ustekinumab (Stelara)

IL-12/IL-23

Boală Crohn

Brentuximab vedotin (Adcetris)

CD30

Limfom Hodgkin, limfom anaplastic cu celule mari

Catumaxomab (Removab)

CD3/molecule de adeziune a celulelor epiteliale

Ascită malignă la pacienți cu carcinoame MACEp-pozitive

Rituximab (Mabthera)

CD20

Limfom non-Hodgkin difuz, leucemie limfocitară cronică, poliartrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangeită

Ibritumomab tiuxetan (Zevalin)

CD 20

Limfom non-Hodgkin folicular

Ofatumumab (Arzerra)

CD20

Leucemie cronică limfocitară

Natalizumab (Tysabri)

Alfa4-integrină

Scleroză multiplă

Belimumab (Benlysta)

BLyS

Lupus eritematos sistemic

Bevacizumab (Avastin)

VEGF

Cancer colorectal și de sân

Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici

Neoplasm  renal, ovarian, de col uterin

Ranibizumab (Lucentis)

VEGF-A

Degenerescență maculară, afectarea acuității vizuale determinate de edem macular diabetic, ocluzia venei retiniene sau de neovascularizație coloidală

Cetuximab (Erbitux)

Panitumumab (Vectivix)

EGFR

Cancer colorectal metastatic

Cancer de cap și gât cu celule scuamoase

Pertuzumab (Perjeta)

Trastuzumab (Herceptin)

HER2

Cancer de sân metastatic

Denosumab (Prolia)

RANKL

Osteoporoză cu risc crescut de fracturi

Eculizumab (Soliris)

C5

Hemoglobinurie paroxistică nocturnă

Omalizumab (Xolair)

IgE

Astm alergic

Palivizumab (Synagis)

Proteină F a virusului respirator sincițial

Profilaxia infecției cu VRS

 

Eficacitatea terapeutică

Anticorpi monoclonali în terapia poliartritei reumatoide [3]

Ghidurile EULAR recomandă ca terapie de primă linie în poliartrita reumatoidă (PAR)  metotrexat (MTX, ori de câte ori este posibil) sau alt DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs) convențional asociat sau nu cu un corticosteroid.  La pacienții cu răspuns inadecvat la terapia de primă linie, se recomandă utilizarea asocierii MTX cu DMARD biologice, reprezentate de anticorpi monoclonali antiTNF-alfa, abatacept, tocilizumab, golimumab și, în anumite circumstanțe, rituximab. Aceste recomandări sunt sprijinite de numeroase studii clinice care au demonstrat eficacitatea superioară a asocierii anticorpilor monclonali sau proteinelor de fuziune cu metotrexat în tratamentul poliartritei reumatoide la pacienți cu răspuns inadecvat la terapia cu metotrexat sau alte DMARD convenționale. Studiul ARMADA a demonstrat eficiența adalimumab (ADA) la pacienți cu răspuns inadecvat la MTX.  Rata de răspuns după 24 de săptămâni fiind de  47,8%, 67,2%, respectiv de 65,8%  la doze de 20, 40, respectiv 80 mg vs. 14,5% pentru placebo. PREMIER a relevat faptul că asocierea cu MTX este semnificativ mai eficientă vs. monoterapia cu ADA sau MTX în îmbunătățirea semnelor și simptomelor PAR, inhibând progresia distrucției articulare și determinând remisia. Rezultate similare au fost obținute în studii clinice care investigau eficacitatea asocierii MTX-anticorpi monoclonali vs. MTX-placebo, la pacienți care nu au răspuns adecvat la monoterapia cu metotrexat: infliximab (ATTRACT), Golimumab ( GO-FORWARD, Certolizumab ( Rapid-1), Etanercept (TEMPO).

Review-ul sistematic, ADACTA a comparat direct eficacitatea anticorpilor monclonali și proteinelor de fuziune în tratamentul poliartritei reumatoide la pacienți cu răspuns inadecvat la terapia cu metotrexat sau alte DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs). Eficiența TCZ este comparabilă cu a oricărui inhibitor TNF în ceea ce privește indexul ACR20 și indexul ACR50, dar superioară din punct de vedere al ACR70. Salliot et al. nu au găsit diferențe semnificative de eficacitate între tocilizumab și golimumamb la pacienți cu PAR care nu au răspuns la terapie cu inhibitori TNF.

Eficacitatea tocilizumab administrat ca atare sau în asociere cu metotrexat sau alt DMARD a fost  verificată în diferite studii clinice de fază III. AMBITION, SAMURAI și SATORI au evaluat eficiența monoterapiei cu TCZ. AMBITION a inclus pacienți cu PAR pentru care tratamentul anterior cu MTX sau inhibitori de TNF a fost eficient. SAMURAI a inclus pacienți cu răspuns inadecvat la DMARD-uri, iar SATORI pacienți cu răspuns inadecvat la metotrexat. În toate cele 3 studii, terapia cu TCZ a avut eficacitate superioară cu scor al activității bolii DAS 28 mai mic față de grupurile control tratate cu MTX sau alte DMARD-uri, după 24 de săptămâni. Studiul TOWARD a demonstrat eficacitatea asocierii TCZ cu alt DMARD (MTX, clorochină, săruri de aur, sulfasalazină, azatioprină sau leflunomid) pentru reducerea activității PAR la pacienți cu răspuns neadecvat la monoterapie cu DMARD. RADIATE a demonstrat că asocierea TCZ-MTX este eficientă pentru obținerea de îmbunătățiri rapide și susținute la pacienți cu PAR refractară la administrarea de inhibitori TNF, iar LITHE a demonstrat că aceeași asociere inhibă semnificativ distrugerea articulară după 52 de săptămâni de tratament. Toate aceste studii au inclus pacienți cu răspuns inadecvat la terapia anterioară (MTX sau alte DMARD-uri, inhibitori TNF sau asocieri). În ceea ce privește monoterapia biologică, tocilizumab, etanercept și adalimumab au prezentat cea mai ridicată eficacitate (ameliorarea simptomatologiei, încetinirea distrucției articulare, remisia afecțiunii).

Așadar, asocierea anticorpilor monoclonali în terapia PAR a determinat încetinirea remarcabilă a progresiei leziunilor  distructive la nivel articular, conform determinărilor radiologice,  ameliorarea semnelor și simptomelor acestei afecțiuni, și implicit îmbunătățirea calității vieții pacienților și a capacității lor fizice, în raport cu utilizarea doar a terapiei convenționale. Cu toate acestea, nu toți pacienții răspund la acest tip de terapie, așadar este necesară stabilirea unei strategii optime de utilizare a terapiilor clasice și biologice, ținând cont de particularitățile fiecărui pacient.

Cuvinte-cheie: , , ,