Utilizarea terapiei biologice: beneficii și riscuri

Anticorpi monoclonali în terapia osteoporozei [4]

Studiul clinic prevențional DEFEND a arătat că utilizarea denosumab crește semnificativ densitatea minerală osoasă (DMO) și reduce markerii turnoverului osos la nivelul șoldului, coloanei vertebrale, femurului și radisului vs. placebo, după  4 ani de tratament, dar că efectul este reversibil la întreruperea tratamentului. Studiul DECIDE a demonstrat o creștere semnificativ mai mare a DMO la pacientele postmenopauză aflate sub tratament cu denosumab, față de pacientele tratate cu alendronat. Această creștere a fost observată pentru toate situsurile scheletale (ex. la nivelul șoldului 3,5% versus 2,6%, p < 0.0001). Aceste date referitoare la superioritatea efectului denosumab vs. alendronat, în ceea ce privește creșterea densității osoase au fost confirmate de studiul STAND. Studiul Freedom a demonstrat reducerea incidenței fracturilor vertebrale și non-vertebrale la pacientele tratate cu denosumab vs. placebo. Principala reacție adversă gravă observată cu o incidență semnificativ mai mare față de placebo au reprezentat-o infecțiile pielii – celulită sau erizipel (0,3% versus < 0,1%, p < 0.002) [5]. Un aspect pozitiv relevat de studiul FREEDOM a fost reprezentat de faptul că denosumab a redus incidența fracturilor la pacienți cu insuficiență renală cronică stadiile 1-4, fără apariția de evenimente nedorite la nivel renal.

Niciun studiu nu a investigat potențialul denosumab de a favoriza apariția infecțiilor la pacienți imunosuprimați sau aflați sub tratament cu alte medicamente biologice. Cu toate acestea, denosumab se utilizează pentru a reduce riscul de fracturi la pacienți cu metastaze osoase, iar la acest grup de pacienți imunocompromiși nu s-a observat creșterea frecvenței de apariție a infecțiilor [6]. De asemenea, nu au fost raportate cazuri de osteonecroză mandibulară sau fractură de femur atipică la pacienții cu osteoporoză sub tratament cu denosumab.  În cazul studiilor de oncologie, în care denosumab este folosit într-o doză foarte mare (120mg/lună), incidența cazurilor de osteonecroză mandibulară a fost similară cu cea observată pentru acid zolendronic (1,3% versus 1,8% pe o perioadă de 3 ani) [6].

Anticorpi monoclonali în terapia afecțiunilor oncologice [7] 

Aprobarea anticorpilor monoclonali de către organismele reglementate pentru acest tip de indicații necesită, în general, demonstrarea prelungirii semnificative a duratei de viață comparativ cu terapia standard, în cadrul unor studii mari de fază III. Astfel, cetuximab în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia a fost investigat în 5 studii clinice controlate, randomizate şi în unele studii suplimentare. Cele 5 studii randomizate au inclus un număr  total de 3.734 pacienţi cu cancer colorectal metastatic. Statusul mutaţiilor genei KRAS a fost disponibil pentru 2072 pacienţi. FIRE-3 a comparat tratamentul cu FOLFIRI în asociere fie cu cetuximab, fie cu bevacizumab în tratamentul de primă linie la pacienții cu cancer colorectal metastatic care prezintă exonul 2 al genei KRAS de tip sălbatic. Asocierea cetuximab la chimioterapia clasică, pentru pacienți cu KRAS sălbatic: la irinotecan plus 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) vs. FOLFIRI monoterapie sau la oxaliplatină plus 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4) a crescut semnificativ supraviețuirea globală (FOLFIRI: asociere 28,4 vs. monoterapie 20,2 luni, FOLFOX: asociere 19,8 vs. monoterapie 17,8 luni), supraviețuirea fără progresia bolii (FOLFIRI: asociere 11,4 vs. 8,4 luni, FOLFOX: asociere 12 vs. 5,8 luni), și rata de răspuns tumoral (FOLFIRI: asociere 66,3%. Vs. monoterapie 38,6%, FOLFOX asociere 57,9% vs. monoterapie 28,6%). Asocierea FOLFIRI – cetuximab a prezentat rezultate superioare (evaluând aceiași parametri) față de asocierea bevacizumab – FOLFIRI la pacienții cu cancer colorectal metastatic care prezentau exon 2 al genei KRAS de tip sălbatic [7].

Similar, a fost evaluată eficacitatea trastuzumab în studii clinice ca monoterapie sau asociat chimioterapiei clasice la pacientele cu cancer de sân metastatic. Astfel, asocierea trastuzumab-docetaxel s-a dovedit mai eficientă față de monoterapia cu docetaxel, indiferent dacă pacienții au urmat sau nu tratament anterior cu antracicline (rată de răspuns: asociere 61% vs. monoterapie 34%, durată medie de supraviețuire: asociere 31,2 luni vs. monoterapie 22,74 luni). Rezultate similare s-au raportat și pentru asocierea cu paclitaxel, la pacienții tratați anterior cu antracicline [8].

În anumite circumstanțe, aprobarea de punere pe piață este obținută utilizând markeri-surogat. De exemplu, rata de răspuns tumoral a fost utilizată pentru aprobarea bevacizumabului în glioblastom și supraviețuirea fără progresia bolii pentru aprobarea panitumumab în cancer colorectal. În mod excepțional, aprobarea de punere pe piață se poate baza pe rezultatele studiilor de fază II, pentru afecțiuni care nu dispun de opțiuni terapeutice satisfăcătoare, așa cum s-a întâmplat în cazul bevacizumab. Anumiți anticorpi au fost aprobați pentru tratamentul bolilor maligne hematologice, atât anticorpi neconjugați, cât și molecule carrier, pentru livrarea de izotopi și medicamente sau toxine anticanceroase. Rituximab a prezentat eficiență remarcabilă la pacienții cu limfom non-Hodgkin CD20 pozitiv sau leucemie limfocitară cronică. Radioimunoterapia cu conjugați CD20 marcați (131I, 90Y) a prezentat rate de răspuns și supravietuirea fără progresia bolii superioare față de terapia standard la pacienţii cu limfom nonHodgkin [9].

Profil farmacotoxicologic

Având proprietăți precum imunogenicitate ridicată, administrare parenterală și eliminare sub formă nemetabolizată, administrarea de anticorpi monoclonali determină apariția unor reacții ce nu pot fi clasificate în mod clasic. Pichler a propus o nouă clasificare a reacțiilor de hipersensibilitate induse de medicamente biologice.

• tip alfa – consecință a unui nivel crescut de citokine, de origine exo sau endogenă. Manifestările includ febră, oboseală, mialgie, erupție cutanată sau simptome gastrointestinale. Foarte rar, se poate manifesta „o furtună” de citokine cu disfuncția mai multor organe.
• tip beta – reacții de hipersensibilitate modulate de Ig E, Ig G, de către proteinele complementului sau de către limfocitele T.
• tip gamma – din cauza unei activități intrinseci a medicamentului ce determină perturbarea funcției sistemului imunitar. Aceasta se traduce prin imunosupresie ce poate conduce la apariția de infecții sau tumori maligne sau prin dezechilibre imune manifestate sub formă de boli infecțioase sau boli autoimune.
• tip delta – din cauza acțiunii medicamentului asupra unor molecule care sunt supraexprimate în celule tumorale, dar sunt exprimate și în celule sănătoase. De exemplu, mAb care inhibă receptorul factorului de creștere epidermică care este supraexprimat în anumite tipuri de carcinoame, induc erupție acneiformă la 89% dintre pacienți prin inhibarea EGRF din celule epidermale.
• tip epsilon – cele în care nu este implicat sistemul imun. De exemplu, administrarea de agenți antiTNF alfa a fost asociată cu apariția de tromboze sau cu agravarea insuficienței cardiace, iar utilizarea interferonului alfa a fost corelată cu apariția de retinopatie și tulburări psihiatrice [10].

Reacțiile de hipersensibilitate [10] sunt întâlnite frecvent în cazul administrării anticorpilor monoclonali și includ:

• reacții de perfuzie imediate (greață, vomă, reacții cutanate, simptome respiratorii, hipotensiune, anafilaxie etc.) – 0,09% omalizumab, 40% trastuzumab, 77% rituximab sau întârziate (erupții cutanate, vasculită, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică).
• reacții la locul de administrare – prurit, eritem, edem (ustekinumab 2,4%).

Conform Societății de Reumatologie din Spania, cele mai frecvente reacții adverse letale la pacienții tratați cu anticorpi monoclonali, predominant cu anticorpi antiTNF-alfa, au fost infecțiile (31%) și diverse forme de cancer (19,5%). TNF-alfa are un rol crucial în apărarea organismului împotriva patogenilor intracelulari (de exemplu, TNF-alfa activează macrofagele și stimulează formarea și menținerea granuloamelor, asigurând protecție împotriva infecției cu Mycobacterium tuberculosis), de aceea, administrarea inhibitorilor TNF, crește riscul reactivării tuberculozei, cea mai mare incidență fiind observată la infliximab (0,4%). Rezultatele au fost confirmate de metaanaliza efectuată de Bongartz et al. [11]. Aceștia au evaluat un risc semnificativ crescut de apariție a tumorilor maligne și a infecțiilor serioase vs. placebo pentru pacienții cu poliartrită reumatoidă, tratați cu agenți antiTNF. Creșterea riscului a putut fi corelată direct cu doza utilizată. O meta-analiză care compara profilul de siguranță al tocilizumab cu anticorpi antiTNF-alfa a demonstrat un risc similar de apariție a infecțiilor [12]. O reacție specifică tocilizumabului pare să fie perforația intestinală. 59% dintre evenimentele raportate au implicat perforație colonică [12]. Trastuzumab a fost incriminat de inducerea insuficienței cardiace congestive (clasa II-IV NYHA) [8].

Bibliografie:

1. Yamada, T. (2011). Therapeutic monoclonal antibodies. The Keio journal of medicine, 60(2), 37-46.
2. Liu, J. K. (2014). The history of monoclonal antibody development–Progress, remaining challenges and future innovations. Annals of medicine and surgery, 3(4), 113-116.
3. Tanaka, T., Hishitani, Y., & Ogata, A. (2014). Monoclonal antibodies in rheumatoid arthritis: comparative effectiveness of tocilizumab with tumor necrosis factor inhibitors. Biologics: targets & therapy, 8, 141.
4. Miller, P. D. (2011). A review of the efficacy and safety of denosumab in postmenopausal women
5. Therapeutic advances in musculoskeletal disease, 3(6), 271-282.
6. Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R., Siris E.S., Eastell R., Reid I.R., et al. (2009) Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med361: 756–765.
7. Stopeck A.T., Lipton A., Body J.J., Steger G.G., Tonkin K., de Boer R.H., et al. (2010) Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol28: 5132–5139.
8. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Erbitux 5mg/ml soluţie perfuzabilă”, Iunie 2009.
9. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Herceptin 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă”, August 2010.
10. Scott, A. M., Wolchok, J. D., & Old, L. J. (2012). Antibody therapy of cancer. Nature Reviews Cancer, 12(4), 278-287.
11. Hansel, T. T., Kropshofer, H., Singer, T., Mitchell, J. A., & George, A. J. (2010). The safety and side effects of monoclonal antibodies. Nature reviews Drug discovery, 9(4), 325-338.
12. Bongartz, T., Sutton, A. J., Sweeting, M. J., Buchan, I., Matteson, E. L., & Montori, V. (2006). AntiTNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. Jama, 295(19), 2275-2285.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București