Zilebesiran, acid ribonucleic de interferență mică pentru hipertensiunea arterială (HTA)

Hipertensiunea arterială rămâne una dintre principalele cauze de boală cardiovasculară la nivel mondial. În ciuda arsenalului terapeutic existent, o mare parte dintre pacienții tratați nu ating valorile țintă ale tensiunii din cauza aderenței scăzute. Tensiunea controlată inconstant pe parcursul zilei și de la un consult la altul reprezintă exact tipul de variabilitate care crește riscul de infarct și accident vascular cerebral. În acest context apare nevoia unei abordări diferite: un agent terapeutic care să asigure un control tensional stabil și de durată, fără a depinde de administrarea zilnică. Zilebesiranul răspunde tocmai acestei nevoi, oferind, printr-o singură injecție administrată de două ori pe an, o reducere susținută a tensiunii, care nu mai este condiționată de disciplina zilnică a pacientului.

Zilebesiran, introducere

Hipertensiunea arterială este definită ca valoarea crescută patologic a presiunii sângelui în artere. Conform consensului ghidurilor majore, pragul standard de diagnostic stabilit prin măsurători repetate în cabinetul medical constă în valori ale tensiunii arteriale sistolice (TAS) ≥ 140 mmHg și/sau ale tensiunii arteriale diastolice ≥ 90 mmHg [1].

Hipertensiunea este un factor de risc major pentru boală coronariană, accident vascular cerebral și insuficiență renală, fiind unul dintre cei mai importanți factori de risc modificabili pentru moarte de cauze cardiovasculare la nivel global [1,2]. În ciuda opțiunilor terapeutice eficiente, aproape 50% dintre pacienții cu hipertensiune nu ajung la valorile țintă ale tensiunii arteriale recomandate de ghidurile terapeutice [3]. Chiar și atunci când tensiunea arterială pare să fie gestionată adecvat, controlul poate fi suboptimal ca urmare a unei variabilități crescute ale acestui parametru pe parcursul zilei [4,5].

De aici, necesitatea de a dezvolta compuși care să fie eficienți și în condițiile variabilității mai sus menționate.

Sistemul renină – angiotensină – aldosteron (SRAA)

Acesta este unul dintre cele mai importante mecanisme neurohormonale care asigură homeostazia volumului extracelular, echilibrul hidroelectrolitic și tonusul vascular, fiind un determinant major al valorilor tensiunii arteriale. Angiotensinogenul reprezintă punctul de plecare al unei cascade de procese care au drept punct final menținerea acestei homeostazii. Este o alfa-globulină sintetizată și eliberată constant în circulație de către ficat [6].

Renina este o enzimă proteolitică sintetizată, stocată și eliberată de celulele juxtaglomerulare localizate în pereții arteriolelor aferente din rinichi. Eliberarea reninei constituie etapa limitantă de viteză a întregului sistem. Renina scindează angiotensinogenul circulant pentru a produce o decapeptidă inactivă numită angiotensina I [6,7].

Ulterior, angiotensina I este transformată în octapeptida activă numită angiotensina II, de către enzima de conversie a angiotensinei (ECA). Această enzimă este localizată predominant la nivelul endoteliului capilar pulmonar (dar și în alte țesuturi), îndepărtând doi aminoacizi de la capătul angiotensinei I [7].

Angiotensina II acționează în principal prin legarea de receptorii specifici de tip 1 (AT_1). Este unul dintre cele mai puternice vasoconstrictoare endogene. Prin acțiunea sa directă asupra musculaturii netede din pereții arteriolari, determină:

• vasoconstricție sistemică generalizată, care crește instantaneu rezistența periferică totală și implicit tensiunea arterială;
• constricția arteriolei eferente la nivel renal, menținând rata de filtrare glomerulară chiar și în condiții de perfuzie scăzută [6,7].

În plus, angiotensina II stimulează eliberarea aldosteronului, un hormon mineralocorticoid sintetizat și secretat de cortexul glandelor suprarenale. În timp ce angiotensina II reglează rapid tonusul vascular, aldosteronul modulează homeostazia volumică pe termen lung:

• promovează reabsorbția activă a ionilor de sodiu (Na⁺) și excreția ionilor de potasiu (K⁺) și hidrogen (H⁺);
• reabsorbția sodiului atrage pasiv apa după sine, în compartimentul intravascular (reabsorbție hidrosalină), ceea ce mărește volumul plasmatic total și volumul bătaie al inimii, conducând la o creștere susținută a tensiunii arteriale [7].

Activarea SRAA este produsă de trei stimuli majori [5]:

1. scăderea presiunii perfuziei renale – detectată direct de baroreceptorii intrarenali din arteriola aferentă, în momentele de hipotensiune sau hipovolemie;
2. scăderea fluxului de NaCl – detectată de celulele macula densa din tubul contort distal, corelată de obicei cu o scădere a ratei de filtrare glomerulară;
3. activitatea sistemului nervos simpatic – stimularea receptorilor beta1-adrenergici de pe celulele juxtaglomerulare determină o creștere directă a secreției de renină.

Un mecanism de feedback negativ previne creșterile necontrolate ale tensiunii arteriale. Angiotensina II exercită o inhibiție directă asupra celulelor juxtaglomerulare, stopând secreția suplimentară a reninei atunci când concentrația sa plasmatică atinge praguri ridicate [5].

Zilebesiran și emergența terapiilor pe bază de ARN de interferență (ARNi)

Terapiile bazate pe ARNi reprezintă o revoluție în medicina modernă, trecând de la abordarea clasică (blocarea unei proteine deja formate cu ajutorul unui medicament) la reprimarea directă a producției acelei proteine la nivel celular. Cel mai mare obstacol istoric al terapiilor cu ARNi a fost instabilitatea moleculei în sânge și dificultatea de a trece prin membrana celulară.

Medicamentele actuale pe bază de ARNi folosesc nanoparticule lipidice pentru livrare: ARN-ul este împachetat într-o sferă de grăsime care fuzionează cu membrana celulară. Odată ajuns în citoplasma celulei, medicamentul activează o mașinărie biochimică extrem de precisă [8].

Articolul şi bibliografia integrale în revista Galenus, ediţia 202

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Foto: Shutterstock

Conf. Dr. Farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București