Chimioterapia – eficienţă şi reacţii adverse

Rezumat

Conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), cancerul reprezintă o categorie amplă de patologii ce pot apărea în orice regiune a organismului. Aceste afecțiuni, denumite și tumori maligne sau neoplazii, se caracterizează prin proliferarea necontrolată a unor celule anormale, care depășesc limitele țesutului de origine, invadează structurile învecinate și pot migra către alte organe, prin procesul de metastazare. Extinderea metastazelor constituie principala cauză a deceselor oncologice [1]. Factorii de risc majori implicați în apariția și evoluția bolii sunt cei comportamentali, precum consumul de alcool și tutun, sedentarismul, excesul ponderal și dieta săracă în fructe și legume [2].

În prezent, cancerul reprezintă una dintre principalele cauze de mortalitate la nivel global, iar tratamentul său rămâne o provocare majoră pentru practica medicală [3,4]. Intervenția chirurgicală și chimioterapia reprezintă strategiile terapeutice de bază în oncologie [5]. Deși chirurgia permite îndepărtarea majorității masei tumorale, celulele maligne reziduale pot persista la periferie, menținând riscul de recidivă [6,7]. Chimioterapia are un rol complementar esențial, însă eficiența sa este adesea compromisă de barierele fiziologice, rezistența la medicamente și efectele secundare semnificative, ca urmare a acțiunii nespecifice asupra celulelor sănătoase [8,9].

Obiective     

În practica oncologică, chimioterapia utilizează substanțe citotoxice cu scopul de a induce distrugerea celulelor maligne, menținând un echilibru fragil între eficacitate și toxicitate, dat fiind indicele terapeutic foarte îngust al acestor agenți. Administrarea intravenoasă reprezintă standardul, oferind o expunere sistemică adecvată și un profil farmacocinetic predictibil, în timp ce administrarea orală este rezervată doar unor molecule selectate. În cazurile cu diseminare tumorală limitată la o anumită regiune anatomică, abordările intraregionale (precum administrarea intratecală, intraperitoneală sau perfuzia localizată) permit escaladarea dozelor la nivelul țesutului tumoral, crescând concentrațiile locale și eficiența terapeutică, concomitent cu reducerea riscului de toxicitate generalizată [10].

Principalele clase terapeutice, reprezentanții și mecanismul de acțiune sunt prezentate în tabelul 1.

Dincolo de chimioterapia clasică, practica oncologică actuală integrează terapii inovatoare cu mecanisme mai specifice. Terapia țintită inhibă molecule oncogenice precum EGFR sau HER2, pe baza testării biomarkerilor tumorali [20]. Imunoterapia reactivează răspunsul imun antitumoral, prin inhibitori ai punctelor de control sau terapii celulare, demonstrând beneficii importante asupra supraviețuirii [21]. Terapia hormonală, destinată cancerelor hormono-dependente, reduce stimularea tumorală prin blocarea receptorilor sau scăderea producției hormonale, având eficiență dovedită în cancerul de sân și de prostată, cu un profil de tolerabilitate superior chimioterapiei [22].

Aplicații practice

Fiecare cură distruge o proporție constantă de celule maligne, ceea ce explică necesitatea mai multor cicluri succesive și faptul că recidiva este posibilă chiar după un răspuns aparent complet [11,12].

Rezistența la chimioterapie constituie unul dintre factorii centrali ai insuccesului terapeutic, fiind rezultatul unor mecanisme complexe care pot coexista în cadrul aceleiași tumori [23].

Astfel, accesul agenților citotoxici la nivel celular poate fi limitat de hipoxie și de vascularizația deficitară, caracteristică formațiunilor tumorale voluminoase, iar absorbția intracelulară poate fi diminuată prin modificări ale transportorilor membranari, cum este cazul transportorului de folat. De asemenea, rezistența poate deriva din reducerea proceselor de activare metabolică a promedicamentelor, ilustrată de irinotecan, unde expresia scăzută a carboxilesterazei împiedică formarea metabolitului activ, sau din creșterea eliminării active a citostaticelor prin proteine transportoare, precum glicoproteina-P codificată de gena MDR-1.

Alte mecanisme includ modificarea moleculelor-țintă, cum se observă în cazul mutațiilor β-tubulinei care afectează sensibilitatea la taxani, intensificarea proceselor de reparare a ADN-ului, exemplificată de supraexpresia genei ERCC1, asociată rezistenței la sărurile de platină, precum și inhibarea apoptozei, care reduce susceptibilitatea celulară la moarte programată. În plus, creșterea metabolizării și detoxifierii agenților chimioterapici contribuie la scăderea eficienței acestora. În prezent, strategiile de contracarare a rezistenței sunt limitate, iar soluțiile clinice vizează fie schimbarea agentului terapeutic, fie orientarea către tratamente paliative sau includerea pacientului în studii clinice cu molecule experimentale [24,25].

Reacții adverse

Identificarea și prevenirea reacțiilor adverse previzibile constituie o etapă esențială în managementul oncologic, fiind frecvent utilizate strategii profilactice precum administrarea antiemeticalelor adaptate potențialului emetogen al regimului terapeutic. În situațiile în care reacțiile adverse nu pot fi controlate prin măsuri farmacologice, reducerea dozelor de chimioterapic devine necesară, în special în tratamentele cu intenție paliativă, unde prioritatea terapeutică este menținerea calității vieții. În ceea ce privește toxicitățile tardive, acestea sunt dificil de anticipat și pot include complicații severe, precum cardiomiopatia indusă de antracicline la doze cumulative mari sau neurotoxicitatea determinată de sărurile de platină, alcaloizii vinca și taxani [26,27]. Principalele reacții adverse asociate chimioterapiei sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2. Principalele reacții adverse asociate chimioterapiei

Concluzii

Chimioterapia continuă să reprezinte un pilon fundamental al oncologiei moderne, contribuind la controlul și reducerea masei tumorale, iar valoarea sa terapeutică se amplifică prin integrarea în regimuri multimodale și personalizate, menite să optimizeze prognosticul și calitatea vieții pacienților.   

Articolul integral poate fi citit în revista Galenus, ediţia 192, septembrie 2025.

Referințe bibliografice:

1. Brown, J.S., Amend, S.R., Austin, R.H., Gatenby, R.A., Hammarlund EU, Pienta KJ. Updating the definition of cancer. Mol Cancer Res. 2023; 21(11):1142–7. doi:10.1158/1541-7786.MCR-23-0411;
2. Bukowski, K., Kciuk, M., Kontek, R. Mechanisms of multidrug resistance in cancer chemotherapy. Int J Mol Sci. 2020; 21(9):3233. doi:10.3390/ijms21093233;
3. Fitzmaurice, C., Allen, C., Barber, R.M., Barregard, L., Bhutta, Z.A., Brenner, H., et al. Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 32 cancer groups, 1990 to 2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2017; 3(4):524–48. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5688;
4. Siegel, R.L., Giaquinto, A.N., Jemal, A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin. 2024; 74(1):12–49. doi:10.3322/caac.21820;
5. DePinho, R. The age of cancer. Nature. 2000; 408:248–54. doi:10.1038/35041694;
6. Finkel, T., Serrano, M., Blasco, M. The common biology of cancer and ageing. Nature. 2007; 448:767–74. doi:10.1038/nature05985;
7. Coffey, J.C., Wang, J.H., Smith, M.J.F., Bouchier-Hayes, D., Cotter, T.G., Redmond, H.P. Excisional surgery for cancer cure: therapy at a cost. Lancet Oncol. 2003; 4(12):760–8. doi:10.1016/S1470-2045(03)01282-8;
8. Klastersky, J. Adverse effects of the humanized antibodies used as cancer therapeutics. Curr Opin Oncol. 2006; 18(4):316–20. doi:10.1097/01.cco.0000228734.32261.62;
9. Igney, F., Krammer, P. Death and anti-death: tumour resistance to apoptosis. Nat Rev Cancer. 2002; 2:277–88. doi:10.1038/nrc776;
10. Nygren, P., SBU-group. What is cancer chemotherapy? Acta Oncol. 2001; 40(2-3):166–74. doi:10.1080/02841860151116244;
11. DeVita, V.T. Jr. Principles of cancer management: chemotherapy. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer. Principles and Practice of Oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 333–49;
12. Dickens, E., Ahmed, S. Principles of cancer treatment by chemotherapy. Surgery (Oxford). 2021; 39(4):215–20. doi:10.1016/j.mpsur.2021.01.009;
13. Pereg, D., Koren, G., Lishner, M. Cancer in pregnancy: gaps, challenges and solutions. Cancer Treat Rev. 2008; 34:302–12. doi:10.1016/j.ctrv.2008.01.004;
14. Bukowski, K., Kciuk, M., Kontek, R. Mechanisms of multidrug resistance in cancer chemotherapy. Int J Mol Sci. 2020; 21(9):3233. doi:10.3390/ijms21093233;
15. Cavalcanti, I.D.L., Soares, J.C.S. Conventional cancer treatment. In: Advances in Cancer Treatment. Cham: Springer, 2021. p. 83–104. doi:10.1007/978-3-030-68334-4_4;
16. Bax, B.D., Murshudov, G., Maxwell, A., Germe, T. DNA topoisomerase inhibitors: trapping a DNA-cleaving machine in motion. J Mol Biol. 2019; 431:3427–49. doi:10.1016/j.jmb.2019.07.008;
17. Infante, Lara L., Fenner, S., Ratcliffe, S., Isidro-Llobet, A., Hann, M., Bax, B., Osheroff, N. Coupling the core of the anticancer drug etoposide to an oligonucleotide induces topoisomerase II-mediated cleavage at specific DNA sequences. Nucleic Acids Res. 2018; 46(14):e83. doi:10.1093/nar/gky408;
18. Gao, Y., Shang, Q., Li, W., Guo, W., Stojadinovic, A., Mannion, C., et al. Antibiotics for cancer treatment: a double-edged sword. J Cancer. 2020; 11(17):5135–49. doi:10.7150/jca.47470;
19. Dominguez-Brauer, C., Thu, K.L., Mason, J.M., Blaser, H., Bray, M.R., Mak, T.W. Targeting mitosis in cancer: emerging strategies. Mol Cell. 2015; 60(4):524–36. doi:10.1016/j.molcel.2015.11.006;
20. Tsimberidou, A.M. Targeted therapy in cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2015; 76:1113–32. doi:10.1007/s00280-015-2861-1;
21. Lesterhuis, W., Haanen, J., Punt, C. Cancer immunotherapy – revisited. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10:591–600. doi:10.1038/nrd3500;
22. Abraham, J., Staffurth, J. Hormonal therapy for cancer. Medicine. 2020; 48(2):103–7. doi:10.1016/j.mpmed.2019.11.007;
23. Luqmani, Y.A. Mechanisms of drug resistance in cancer chemotherapy. Med Princ Pract. 2005; 14 Suppl 1:35–48. doi:10.1159/000086183;
24. Redmond, K.M., Wilson, T.R., Johnston, P.G., Longley, D.B. Resistance mechanisms to cancer chemotherapy. Front Biosci. 2008; 13:5138–54. doi:10.2741/3069;
25. Pan, S.T., Li, Z.L., He, Z.X., Qiu, J.X., Zhou, S.F. Molecular mechanisms for tumour resistance to chemotherapy. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2016; 43(8):723–37. doi:10.1111/1440-1681.12581;
26. Skeel, R.T., Khleif, S.N., editors. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2011;
27. Smith, T.J., Khatcheressian, J., Lyman, G.H., Ozer, H., Armitage, J.O., Balducci, L., et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2006; 24(19):3187–205. doi:10.1200/JCO.2006.06.4451;
28. Singh, R.K., Kumar, S., Prasad, D.N., Bhardwaj, T.R. Therapeutic journey of nitrogen mustard as alkylating anticancer agents: historic to future perspectives. Eur J Med Chem. 2018; 151:401–33. doi:10.1016/j.ejmech.2018.03.030;
29. Amjad, M.T., Chidharla, A., Kasi, A. Cancer chemotherapy. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564367/;
30. Moukharskaya, J., Verschraegen, C. Topoisomerase 1 inhibitors and cancer therapy. Hematol Oncol Clin North Am. 2012; 26:507–25. doi:10.1016/j.hoc.2012.02.011;
31. Jang, J.Y., Kim, D., Kim, N.D. Recent developments in combination chemotherapy for colorectal and breast cancers with topoisomerase inhibitors. Int J Mol Sci. 2023; 24(9):8457. doi:10.3390/ijms24098457;
32. Han, Y., Smith, M.T. Pathobiology of cancer chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN). Front Pharmacol. 2013; 4:156. doi:10.3389/fphar.2013.00156;
33. Florian, S., Mitchison, T.J. Anti-microtubule drugs. Methods Mol Biol. 2016; 1413:403–21. doi:10.1007/978-1-4939-3562-1_25.

Foto: Shutterstock

Corina Andrei

Farmacist rezident, asistent universitar
Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București