Interactiuni posibile intre medicamente si grepfrut

Dr. Camelia Diaconu, Sef de lucrari UMF "Carol Davila", Bucuresti, Spitalul Clinic de Urgenta Floreasca , Medic primar boli interne, specialist cardiologie

Grepfrutul este un fruct care face parte din clasa citricelor. Este sarac in calorii si bogat in vitamina C, potasiu si fibre. Grepfrutul a fost un fruct recomandat mult timp de Asociatia Americana a Inimii (American Heart Association – AHA). Consumul pe scara larga al grepfrutului nu poate fi atribuit numai gustului sau valorii sale nutritive.

De fapt, entuziasmul consumului sau se datoreaza macar in parte cercetarilor medicale care au sugerat ca sucul de grepfrut reduce formarea placilor aterosclerotice si inhiba proliferarea celulelor canceroase la nivel mamar, ca si tumorigeneza mamara. Traditional, s-a demonstrat ca sucul de grepfrut contine antioxidanti, substante cu actiune antinitrozaminica, antiseptica, detoxifianta, cardiotonica, hipocolesterolemianta si sedativa. In lumina acestor actiuni, grepfrutul a fost indicat de mult timp pentru tratamentul anorexiei, diferitelor infectii, hipertrofiei benigne de prostata, cancerelor (de san, colon, prostata, piele, plaman), diabetului, disuriei, hipercolesterolemiei, insomniei, micozelor etc.

Interctiunea sucului de grepfrut cu medicamentele

Cu toate acestea, autorii unui studiu in care s-a folosit sucul de grepfrut pentru a masca gustul si mirosul de alcool au descoperit intamplator o interactiune intre sucul de grepfrut si un inhibitor al canalelor de calciu (felodipina). Ei au observat ca pacientii care au consumat suc de grepfrut au prezentat concentratii plasmatice de felodipina de doua sau trei ori mai mari decat nivelurile normale. Un singur pahar de suc de grepfrut se pare ca duce la cresterea disponibilitatii orale a anumitor medicamente, cum sunt felodipina, nifedipina, verapamilul, terfenadina, etinilestradiolul, midazolamul, saquinavirul, ciclosporina A. Se presupune ca mecanismul acestui efect implica inhibitia metabolizarii mai mult decat cresterea absorbtiei, deoarece multe dintre medicamentele implicate par sa se absoarba bine cand sunt luate in absenta sucului de grepfrut. Se stie ca majoritatea medicamentelor afectate de sucul de grepfrut sunt metabolizate in principal de o enzima numita CYP 3A4.

Interactiunea dintre sucul de grepfrut si blocantele canalelor de calciu este cunoscuta inca din 1989. Explicatia acestei interactiuni pare sa fie legata atat de componentele flavonoide, cat si de cele non-flavonoide ale sucului de grepfrut, care interfereaza cu activitatea CYP 3A4.

Descoperirea acestei interactiuni, precum si alte interactiuni semnificative din punct de vedere clinic, a dus la ezitarea medicilor in a recomanda tuturor pacientilor consumul de grepfrut ca parte a unei diete sanatoase, cel putin in SUA. Deoarece interactiunile grepfrut-medicamente nu pot fi trecute cu vederea, a aparut necesitatea de a dezvolta strategii pentru controlul potentialelor interactiuni. Pacientii pot exclude grepfrutul din dieta, inlocuindu-l cu alte fructe, inclusiv alte citrice. Totusi, daca pacientul doreste sa consume in continuare grepfrut, se poate prescrie o medicatie alternativa care nu are potentialul de a interactiona cu acest fruct. in orice caz, o parte dintre efectele adverse medicamentoase pot fi evitate daca se cunosc exact interactiunile acestora cu sucul de grepfrut. Pacientii trebuie educati asupra avantajelor si riscurilor interactiunii grepfrutului cu anumite medicamente.

Mecanisme de interactiune

Caracteristicile medicamentelor care interactioneaza cu grepfrutul sunt deja cunoscute. Cea mai semnificativa dintre acestea este metabolizarea de catre sistemul citocromului intestinal P450 3A4 (CYP 3A4). CYP 3A4 se gaseste in ficat si tractul intestinal. Concentratia CYP 3A4 intestinal poate scadea cu 47% in primele 4 ore de la ingerarea grepfrutului. Un alt studiu a aratat ca interactiunea poate persista pana la 72 de ore. De aceea, este indicat sa se evite preparatele din grepfrut timp de 72 de ore, inainte de a se administra medicamente cu care pot interactiona.

Alt studiu a raportat ca ingestia a 8 oz (226,8 grame) de suc de grepfrut poate inhiba CYP 3A4 intestinal intr-un interval de 24 pana la 72 de ore. Este important de observat ca, din cauza polimorfismului genetic, oamenii au cantitati variabile de CYP 3A4 intestinal. In consecinta, magnitudinea interactiunii nu este predictibila de la un pacient la altul.
Substanta sau substantele din grepfrut care inhiba CYP 3A4 intestinal nu au fost inca identificate. In plus, grepfrutul poate scadea transportul intestinal al medicamentelor in circulatie. Deoarece CYP 3A4 intestinal este afectat, interactiunea va aparea numai la medicamentele orale. Studiile efectuate pe medicamentele administrate intravenos, care sunt substraturi pentru CYP 3A4 hepatic si care au potentialul de a interactiona cu grepfrutul, nu au reusit sa demonstreze niciun efect asupra concentratiei plasmatice.

Este posibil ca medicamentele metabolizate de CYP 3A4 intestinal si care au o biodisponibilitate orala scazuta sau un index terapeutic mic sa interactioneze mai puternic din punct de vedere clinic cu produsele din grepfrut. Deoarece medicamentele metabolizate intens de CYP 3A4 intestinal au in general o biodisponibilitate orala redusa, iar grepfrutul inhiba aceasta cale metabolica, vor rezulta concentratii plasmatice mai mari ale acestor medicamente. In plus, daca medicamentul are un index terapeutic ingust, cresteri mici ale concentratiei plasmatice, poate duce la cresteri drastice ale efectelor terapeutice sau celor adverse.

Management

In momentul in care medicul ia in calcul managementul interactiunilor dintre diverse medicamente si grepfrut, trebuie mai intai sa stabileasca daca interactiunea este clinic semnificativa. Exista mai multe medicamente care interactioneaza cu grepfrutul: blocantele receptorilor angiotensinei, estrogenii, fexofenadina, itraconazolul, sildenafilul (Viagra), triazolamul, warfarina. Totusi, multe dintre aceste interactiuni nu s-au dovedit semnificative clinic sau exista date contradictorii despre acestea. Clasele de medicamente care au prezentat interactiuni semnificative cu produsele din grepfrut si tratamentele posibile alternative sunt urmatoarele:

1.Antiaritmicele: amiodarona (Cordarone), disopiramida, chinidina. Cresterea concentratiei plasmatice a amiodaronei poate duce la toxicitate tiroidiana sau pulmonara, injurie hepatica, prelungirea intervalului QT, tulburari proaritmice si bradicardie. Cresterea concentratiei plasmatice a chinidinei si disopiramidei poate fi cardiotoxica, provocand o aritmie extrem de periculoasa, torsada varfurilor.
Alternativele de tratament sunt digoxinul, diltiazemul, verapamilul si betablocantele.

2.Blocante ale canalelor de calciu: felodipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina. Cresterea concentratiei plasmatice a acestor medicamente poate cauza flushing, edeme periferice, cefalee, tahicardie, hipotensiune simptomatica si, in cazuri foarte rare, infarct miocardic.
Tratamentele alternative sunt: amlodipina, diltiazem, verapamil.

3.Statinele: atorvastatin, lovastatin, simvastatin. Cresterea concentratiei plasmatice a acestora poate duce la cefalee, tulburari gastrointestinale, hepatice si miopatii (rabdomioliza).
Tratamente alternative: fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, acizi fibrici, acid nicotinic.

4.Imunosupresivele: ciclosporina, tacrolimus. Cresterea expunerii la aceste medicamente poate duce la sporirea efectelor adverse sau toxicitate evidentiata prin toxicitate renala, hepatica si cresterea efectului imunosupresor. Nu exista alternative disponibile.

5.Inhibitorii proteazici: saquinavir. Concentratiile plasmatice crescute pot cauza cresterea efectelor adverse, cum ar fi cefalee, fatigabilitate, insomnie si anxietate.
Tratamente alternative: amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir.

In concluzie, din cauza efectelor sucului de grepfrut asupra farmacocineticii anumitor medicamente, medicii si farmacistii trebuie sa cunoasca aceste interactiuni si sa educe pacientii in ceea ce priveste consecintele potentiale ale ingestiei concomitente de grepfrut si astfel de medicamente. Trebuie avuta in vedere variabilitatea de la pacient la pacient. Medicii pot folosi aceste efecte in avantajul pacientilor, deoarece pot reduce dozele anumitor medicamente.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1.Bailey D. G., Spence J. D., Edgar B., Bailiff C. D., Arnold J. M., Ethanol enhances the hemodynamic effects of felodipine, Clin Invest Med 1989, 12:357-362;
2.Bailey D. G., Malcolm J., Arnold O., Spence J. D., Grapefruit juice-drug interactions, Br J Clin Pharmacol 2004, 46:101-10;
3.Dresser G. K., Bailey D. G., The effects of fruit juices on drug disposition: a new model for drug interactions, Eur J Clin Invest 2003, 33 (Suppl 2):10-6;
4.Lohezic-Le Devehat F., Marigny K., Doucet M., Javaudin L., Grapefruit juice and drugs: a hazardous combination? Therapie 2000, 57:432-45;
5.So F. V., Guthrie N., Chambers A. F., Moussa M., Carol K. K., Inhibition of human cancer cell proliferation and delay of mammary cell tumorigenesis by flavonoids and citrus juices, Nutr Cancer 1996, 26:167-181.