Boala Whipple: cauze, manifestări clinice și opțiuni terapeutice

Boala Whipple este o afecțiune infecțioasă rară, dar potențial severă și multisistemică, cauzată de infecția cu Tropheryma whipplei, un bacil gram-pozitiv cu afinitate predominantă în special pentru mucoasa intestinului subțire, dar care poate interesa orice organ – cordul (agent etiologic al endocarditei), sistemul nervos centralm ochii, articulațiile, sistemul limfatic. Această entitate nosologică, descrisă pentru prima dată în 1907 de George Hoyt Whipple (de unde și denumirea de „boala Whipple”) se caracterizează prin malabsorbție, diaree cronică, scădere ponderală, cu manifestări articulare migratorii. Deși are incidență scăzută, boala poate avea evoluție mortală.

Boala Whipple – cauze și factori de risc

Boala Whipple este cauzată de infecția cu Tropheryma whipplei, un bacil gram-pozitiv parte a filumului Actinomycetota, genul Tropheryma. Deși bacteria este omniprezentă în mediu, ADN-ul său a fost detectat și în salivă, scaun, apă potabilă sau în sol. Pe de altă parte, doar un procent redus din persoanele care contractează infecția dezvoltă boala Whipple, ceea ce sugerează rolul unui teren imunologic predispozant (statutul imunodepresiv, secundar diabetului, infecției HIV, tratamentului cu corticosteroizi). Doctorul George Hoyt Whipple a descris primul caz al acestei infecții, când a emis și ipoteza agentului infecțios, dar bacteria a fost identificată abia în 1992.

Tropheryma whipplei este un microorganism intracelular obligatoriu cu tropism special pentru macrofagele umane. Replicarea bacteriei are loc în vacuolele fagocitare, fără a induce însă liză celulară directă, ceea ce determină un răspuns inflamator minim, dar persistent. Rata redusă de eliminare a bacteriei pare legată de un defect al imunității mediate celular (Th1), asociat, pe de altă parte, cu scăderea secreției de interferon gamma și interleukină-12, precum și cu alterarea funcției macrofagelor. Stratul exterior al peretelui celular bacterian poate avea chiar origine în anumite structuri ale gazdei, ceea ce explică eșecul răspunsului imun umoral la infecția activă.

După cum s-a menționat, agentul patogen este relativ omniprezent în mediu, dar doar un număr redus de persoane care contractează bacteria vor dezvolta boala Whipple. Dincolo de faptul că se consideră a exista un teren imunologic predispozant, alți factori care cresc riscul ca infecția să ducă la boala Whipple sunt:

• posibile asocieri cu haplotipurile HLA-B27, HLA-DRB113 și HLA-DQB106, care creează o așa-zisă „stare de imunotoleranță” la agentul infecțios;
• sexul masculin (sex ratio M:F de 4:1), cu incidență maximă în jurul vârstei de 55 de ani;
• contact prelungit cu solul sau apele reziduale (agricultori sau muncitori în construcții), fiind cunoscut faptul că boala Whipple are incidență maximă în rândul fermierilor.

Cel mai probabil, transmisia se face pe cale fecal-orală, prin ingestia accidentală a bacteriei. Pe de altă parte, deoarece boala Whipple are o incidență foarte redusă (1-3 cazuri la 1.000.000 de oameni), nu există (încă) dovezi clare ale contagiozității directe interumane.

Boala Whipple – simptome și manifestări

Boala Whipple se caracterizează prin numeroase constatări clinice asociate cu implicarea (mai ales de natură infecțioasă) a mai multor sisteme de organe. Prezentarea tipică include îndeosebi simptome gastrointestinale care imită fidel sindroamele de malabsorbție – scădere în greutate, diaree, artralgii, febră, dureri abdominale. Diareea are caracteristicile obișnuite de steatoree, cu mențiunea că în unele cazuri este apoasă. Sângerările gastrointestinale oculte sunt frecvente (la 80% din pacienții cu boala Whipple). Mai rar, însă, sângerarea poate fi macroscopică. Edemul periferic reflectă hipoproteinemia din enteropatia cu pierdere de proteine și deficitul alimentar.

Artralgiile sunt migratoare, nedistructive și implică articulații mari. Durerile articulare preced, de cele mai multe ori, manifestările intestinale, sunt acute la debut și durează de la câteva ore, până la câteva zile. Sacroiliita este frecventă (20-30%), iar spondilita anchilozantă este rară. La 30-50% dintre pacienții cu boala Whipple, artralgiile sunt însoțite de stări febrile. De asemenea, la un moment dat în decursul bolii, cel puțin o treime dintre pacienți vor prezenta și o implicare cardiovasculară. Pericardita și endocardita sunt frecvente (50-75%), dar puține sunt cazurile în care afectarea este severă, cu simptome semnificative. Insuficiența valvulară poate fi prezentă.

În unele cazuri, pacienții cu boala Whipple dezvoltă și o implicare a sistemului nervos central, cu simptome precum ataxia, clonusul,  demența subacută, tulburări extrapiramidale. Sindromul oculomasticator este rar, dar patognomic pentru boala Whipple. Oftalmoplegia supranucleară, de asemenea, a fost raportată. Alte caracteristici neurologice descrise la acești pacienți sunt:

• confuzia marcantă;
• convulsiile;
• delirul;
• tulburările cognitive (anxietate, depresie);
• mișcări anormale ale corpului.

Interesant este faptul că examinarea post-mortem relevă faptul că sistemul nervos central tinde să fie afectat la până la 90% dintre pacienții cu boala Whipple, cu toate că simptomele asociate apar la doar 10-40% dintre pacienți. Examenul fizic al pacientului evidențiază limfadenopatia periferică în aproximativ 50% din cazuri, hiperpigmentare în jurul zonelor malare, orbitale, cu hiperkeratoză, purpură, distensie abdominală, glosită, cheilită, gingivită, semnul Chovstek sau Trousseau pozitive.

Boala Whipple – protocol de diagnostic

Diagnosticul bolii Whipple presupune integrarea suspiciunii clinice, ridicată pe baza semnelor pacientului, cu rezultatele investigațiilor histopatologice și moleculare. Suspiciunea clinică de boală Whipple se ridică în fața unui sindrom de malabsorbție asociat cu artralgii și cu afectarea sistemică, fără o cauză evidentă.

Histologia

Biopsia duodenală (sau jejunală), obținută prin endoscopie digestivă superioară, evidențiază în contextul bolii macrofage încărcate cu material PAS-pozitiv, cu localizare în lamina propria. În egală măsură, colorarea Ziehl-Neelsen este negativă, ceea ce exclude infecția cu bacilii acido-alcoolo-rezistenți. Imunohistochimia cu anticorpi specifici anti-Tropheryma whipplei va crește specificitatea rezultatului.

Reacția PCR

Detectarea materialului genetic bacterian în probele de biopsie, lichid cefalorahidian, sânge sau fecale, lichid articular, reprezintă standardul de aur în diagnostic. Pe de altă parte, deși PCR-ul are specificitate și sensibilitate ridicate, detectarea materialului genetic în salivă sau fecale, fără context clinic relevant (simptome ale bolii) reflectă doar colonizarea cu Tropheryma whipplei, nu infecția activă (boala Whipple în sine).

Analize complementare

Alte constatări de laborator includ anemia normocrom-normocitară sau macrocitară (deficit de fier, acid folic, vitamina B₁₂). Neutrofilia este prezentă la aproximativ 30% dintre pacienții cu boala Whipple. Limfocitopenia ușoară este relativ frecventă, dar eozinofilia și trombocitopenia nu sunt constatări obișnuite. Hipoalbuminemia este predominantă, iar concentrația de globuline serice este normală. Timpul de protrombină este prelungit. Diagnosticul diferențial ar trebui să includă tuberculoza, boala inflamatorie intestinală cu artropatie asociată, tulburări ale țesutului conjunctiv, hipertiroidismul și boala celiacă refractară.

Boala Whipple – alternative de tratament

Fiind vorba despre o infecție bacteriană, boala Whipple ridică necesitatea tratamentului pe bază de antibiotice. Pentru a asigura eradicarea bacteriei, tratamentul pentru boala Whipple ar trebui inițiat precoce, se administrează sistemic și este de lungă durată. Recăderile sunt frecvente mai ales în lipsa complianței la tratament.

Tratamentul antibiotic

Nu există un consens unic în vederea tratamentului antibiotic pentru boala Whipple. Protocolul frecvent utilizat include:

Faza de inducție (2 săptămâni)

Presupune administrarea de ceftriaxonă, 2 grame pe zi, intravenos, sau penicilină G, 1.200.000 de unități, intravenos, o dată la patru ore + streptomicină 1 gram pe zi, intramuscular.

Faza de menținere (12 luni)

Implică administrarea de orală de cotrimoxazol (trimetoprim 160 miligrame + sulfametoxazol 800 miligrame), de 2 ori pe zi. Alternativ, se poate opta pentru doxiciclină + hidroxiclorochină (datorită activității sinergice și penetrabilității intracelulare). La pacienții la care boala Whipple se prezintă cu implicarea SNC-ului, se recomandă controale regulate la medicul neurolog. Este necesar ca antibioticele administrate să traverseze bariera hematoencefalică.

Alte măsuri terapeutice

Deoarece boala Whipple are implicare multisistemică, se au în vedere și corectarea tulburărilor hidroelectrolitice și a carențelor nutriționale. Dacăe ste cazul, se asigură suport nutrițional (fie enteral, fie parenteral). În cazul în care boala Whipple se asociază cu afecțiunile reumatologice severe, tratamentul antiinflamator este recomandat. Monitorizarea evoluției se va face folosind markerii inflamatori, proteina C reactivă și examenul endoscopic periodic.

Boala Whipple – riscuri și complicații asociate

Nediagnosticată sau tratată tardiv, boala Whipple poate evolua spre complicații severe, în unele cazuri ireversibile, cu prognostic nefavorabil:

• afectare neurologică progresivă, cu sechele cognitive, motorii sau vegetative (boala neuro-Whipple poate apărea tardiv, chiar după ani de tratament incomplet);
• endocardită de cultură negativă, cu risc vital semnificativ;
• recăderi tardive (5-20% din cazuri), în special la pacienții cu imunodepresie sau a celor cu complianță redusă la tratamentul antibiotic;
• sindroame de răspuns inflamator paradoxal, în contextul restaurării imunității (rare);
• exitus în lipsa tratamentului, din cauza cașexiei sau disfuncției multiorganice.

Dacă tratamentul pentru boala Whipple este inițiat prompt, prognosticul este de obicei bun, iar în mod obișnuit pacienții se simt mult mai bine după 2-3 săptămâni de la inițierea tratamentului.

Referințe bibliografice:

1. Antunes C, Singhal M. Whipple Disease. [Updated 2023 Jul 4]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441937/;
2. Ahmad AI, Wikholm C, Pothoulakis I, Caplan C, Lee A, Buchanan F, Kyoo Cho W. Whipple’s disease review, prevalence, mortality, and characteristics in the United States: A cross-sectional national inpatient study. Medicine (Baltimore). 2022 Dec 9;101(49):e32231. doi: 10.1097/MD.0000000000032231. PMID: 36626499; PMCID: PMC9750640. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9750640/;
3. Dutly F, Altwegg M. Whipple’s disease and „Tropheryma whippelii”. Clin Microbiol Rev. 2001 Jul;14(3):561-83. doi: 10.1128/CMR.14.3.561-583.2001. PMID: 11432814; PMCID: PMC88990. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC88990/;
4. Obst W, von Arnim U, Malfertheiner P. Whipple’s Disease. Viszeralmedizin. 2014 Jun;30(3):167-72. doi: 10.1159/000363781. PMID: 26288590; PMCID: PMC4513828. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4513828/;
5. Julio C. Bai [email protected], Roberto M. Mazure, Horacio Vazquez, Sonia I. Niveloni, Edgardo Smecuol, Silvia Pedreira, Eduardo Mauriño. Whipple’s disease. Link: https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(04)00387-8/fulltext.

Foto: Shutterstock