Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o boală clonală cauzată de o mutație dobândită a genei PIGA de pe cromozomul X, în celulele stem hematopoietice. Astfel, celulele sunt susceptibile la activarea complementului, ceea ce duce la hemoliză intravasculară continuă a eritrocitelor. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este singura anemie hemolitică cauzată de un defect intrinsec dobândit al membranei celulare (deficit de glicofosfatidilinozitol sau GPI) care duce la absența proteinelor de suprafață exterioară, protectoare ale eritrocitelor. Distrugerea eritrocitelor (hemoliză) duce la episoade de hemoglobinurie. Persoanele cu hemoglobinurie pot prezenta urină de culoare închisă sau hemoragică, fapt evident în cursul dimineții. Hemoliza este constantă și în timp apar semnele și simptomele clasice de anemie, persistente, care pot necesita tratament suportiv sau chiar transfuzional, în funcție de severitatatea afecțiunii. Pe termen lung, crește riscul de tromboză, prin formarea agregatelor eritrocitare și a trombilor intravasculari. În prezent, există opțiuni terapeutice care ameliorează simptomatologia, reduc riscul formării de trombi, inclusiv tratament cu anticorpi monoclonali care reduc hemoliza.

Definiție

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o boală clonală cauzată de o mutație dobândită a genei PIGA de pe cromozomul X, în celulele stem hematopoietice, fapt care le face susceptibile la acțiunea complementului și la distrugerea intravasculară, cu risc crescut de apariție a trombozelor.

Patogenie

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este cauzată de mutații somatice la nivelul genei PIGA (care codifică fosfatidilinozitol N-acetilglucozaminiltransferaza subunitatea A) în una sau mai multe clone. Produsul genic al PIGA este necesar pentru biosinteza ancorelor de glicozilfosfatidilinositol (GPI). Mutațiile PIGA duc la o deficiență a proteinelor ancorate de GPI, cum ar fi factorul de accelerare a dezintegrării complementului (cunoscut și sub numele de CD55) și glicoproteina CD59 (CD59), care sunt ambii inhibitori ai complementului [2].

Manifestările clinice ale PNH apar atunci când o clonă purtătoare de mutații somatice PIGA se diferențiază, generând celule sangvine mature care au deficit de proteine ​​ancorate de GPI. Pierderea CD55 și CD59 face eritrocitele susceptibile la hemoliză intravasculară, prin activarea sistemului complement, care poate duce la tromboză și la o mare parte din morbiditatea și mortalitatea specifice. Totodată, se poate considera că și acumularea de anafilatoxine (cum ar fi C5a) din activarea complementului poate juca un rol în cascada de manifestări ale acestei afecțiuni [8].

Unele dintre simptome, cum ar fi spasmul esofagian, disfuncția erectilă și durerile abdominale, sunt atribuite faptului că hemoglobina eliberată în timpul hemolizei se leagă de oxidul nitric circulant, o substanță necesară pentru relaxarea mușchilor netezi. Această teorie este susținută de faptul că aceste simptome se ameliorează la administrarea de nitrați sau sildenafil (Viagra), care îmbunătățește efectul oxidului nitric asupra celulelor musculare. Există suspiciunea că hemoliza cronică ce provoacă oxid nitric poate duce la apariția hipertensiunii pulmonare și a insuficienței cardiace [4].

În mod clasic, există trei substraturi fiziopatologice:

• anemie hemolitică dobândită din cauza susceptibilității anormale a membranei eritrocitelor la activitatea hemolitică a complementului;
• tromboze în vase mari, cum ar fi venele hepatice, abdominale, cerebrale și subdermice;
• hematopoieza deficitară care poate fi ușoară sau severă.

Epidemiologie

Incidența hemoglobinuriei paroxistice nocturne este estimată la 1 – 1,5 cazuri la un milion de persoane în lume. Apare mai frecvent în țările din Asia (de exemplu, în Japonia, Coreea și China) decât în ​​țările occidentale (Statele Unite, Spania și Regatul Unit) [4].

În 2003, a fost înființat Registrul Internațional al pacienților cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă. În acest registru pot fi înscriși pacienții de orice vârstă, cu un diagnostic clinic de hemoglobinurie paroxistică nocturnă (prin orice metodă de diagnosticare aplicabilă) sau cu o fracțiune detectabilă de celule sangvine afectate de această boală (adică o clonă de PNH), fracțiune ≥ 0,01% din toate celulele sangvine. În 2013, fuseseră înscrise 1.610 persoane, dintre care 87% erau caucazieni și 92% din Europa și America de Nord, iar 5% din Asia, probabil și datorită unui procent mai mare de diagnosticare în aceste zone, indisponibilității registrului în anumite zone, precum și a diagnosticului inițial de anemie aplastică pe care îl au pacienții, până la decelarea clară a cauzei manifestărilor de anemie aplastică [5,6].

În 2021, a fost lansat Registrul Global de hemoglobinurie paroxistică nocturnă care dă posibilitatea înrolării și din partea pacienților înșiși [5,6]. Raportul bărbați – femei este 1:1, iar vârsta medie de diagnosticare este de aproximativ 42 de ani, deși boala poate apărea și încă din copilărie (10% din cazuri).

Clasificare

• Hemoglobinurie paroxistică nocturnă clasică.
• Hemoglobinurie paroxistică nocturnă în cadrul unei alte tulburări specifice a măduvei osoase (anemie aplastică sau anemie refractară – sindrom mielodisplazic).
• Hemoglobinurie paroxistică nocturnă subclinică.

Simptome și semne clinice

Cea mai frecventă prezentare este anemia asociată cu urină închisă la culoare, roșiatică din cauza prezenței hemoglobinei și hemosiderinei rezultate din degradarea eritrocitelor. Această manifestare apare în principal la persoanele cu forma clasică de hemoglobinurie paroxistică nocturnă [1]. Alte simptome ale anemiei sunt: astenie fizică, palpitații, dificultăți respiratorii.

Tromboza reprezintă un semn al acestei afecțiuni, apărând la circa 40% dintre pacienți. În hemoglobinuria paroxistică nocturnă, tromboza poate să apară la nivel pulmonar, la nivelul membrelor inferioare sau la nivelul venelor hepatice (sindromul Budd-Chiari), abdominal, cerebral și la nivel subdermal. Apariția trombozei este un semn de prognostic foarte nefavorabil și cea mai frecventă cauză de deces în HPN. Apare la aproximativ 30 – 40% dintre pacienții de origine europeană și la 5 – 10% dintre pacienții de origine asiatică de est (chineză, japoneză și thailandeză) sau mexicană.

Tromboza venelor cerebrale poate varia de la cea mai ușoară formă la o durere de cap severă, în funcție de venele implicate. În cazul afectării venei sagitale, poate apărea edemul papilar și pseudotumora cerebrală.

Tromboza venoasă dermică se manifestă prin apariția unor noduli în relief, dureroși, roșii la nivelul pielii, care afectează zone mari, și care dispar în câteva săptămâni, de obicei fără necroză.

Alte simptome întâlnite într-o proporție mai mică sunt: durere abdominală, dificultăți la înghițire și durere în timpul deglutiției, precum și disfuncție erectilă la bărbați. Aceste manifestări sunt asociate spasmului musculaturii netede, în urma epuizării oxidului nitric prin distrucția accelerată a eritrocitelor.

Toți pacienții au un anumit grad de disfuncție a măduvei osoase, simptomatologia depinzând de gradul de afectare al măduvei. Persoanele cu disfuncție ușoară a măduvei osoase pot să nu aibă niciun simptom sau să prezinte doar simptome ușoare. Persoanele cu disfuncție severă a măduvei osoase pot avea pancitopenie [2,4,7].

Pacienții cu leucopenie au un risc crescut de a contracta infecții bacteriene sau fungice. Persoanele cu trombocitopenie sunt mai susceptibile la apariția hematoamelor și echimozelor după leziuni minime și sângerări ale mucoaselor nazală și bucală, iar la femei pot apărea menoragii.

Diagnosticul de laborator

• Hemoleucograma indică anemie hemolitică intravasculară, cu hemoglobină scăzută, reticulocite crescute în cazul unor depozite de fier indemne.
• Testul Coombs direct este negativ. Dacă hemoglobinuria paroxistică nocturnă apare în contextul anemiei aplastice cunoscute (sau suspectate), se poate observa un nivel anormal de leucocite și trombocitopenie.
• Lactat dehidrogenază – la valori crescute
• Bilirubină crescută
• Haptoglobină scăzută

Standardul de aur este citometria în flux pentru CD55 și CD59 pe eritrocite și leucocite. Pe baza nivelurilor acestor proteine ​​celulare, eritrocitele pot fi clasificate în trei tipuri de celule:

• celulele de tip I au niveluri normale de CD55 și CD59;
• celulele de tip II au niveluri reduse;
• celulele de tipul III nu au CD55 și CD59 [9].

            Testul FLAER este utilizat mai frecvent pentru a demonstra deficitul de CD55 și CD59.

            Examenul măduvei osoase va diferenția hemoglobinuria paroxistică nocturnă clasică de cea care apare în cadrul altor afectări ale măduvei osoase. De asemenea, examinarea măduvei osoase va identifica modificările măduvei osoase în diferite stadii: o măduvă osoasă eritroidă și hiperplastică în timpul fazei hemolitice sau o măduvă osoasă hipoplazică în faza aplastică.

            Investigațiile imagistice sunt indicate la pacienții cu tromboză venoasă.

Alte teste utilizate:

• imunofenotiparea;
• testul Ham (liza serului acidificat) stabilește diagnosticul de hemoglobinurie paroxistică nocturnă.

Testul de sensibilitate la liza complementului al lui Rosse și Dacie este o metodă mai precisă de diagnosticare a hemoglobinuriei paroxistice nocturne. Testul evidențiază trei grupuri de eritrocite la pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă:

• celulele de tip I sunt normale ca sensibilitate la complement;
• celulele de tip II sunt moderat mai sensibile la complement decât celulele normale;
• celulele de tip III sunt semnificativ sensibile la complement – acest grup de celule este crescut la pacienții cu boală severă și este asociat cu o durată medie de viață de 10 – 15 zile a celulelor.

Analiza mutațiilor genei PIGA este încă limitată la laboratoarele de cercetare. Deși este foarte specific, încă nu este catalogat drept test diagnostic pentru hemoglobinuria paroxistică nocturnă.

Se recomandă testarea pentru hemoglobinurie paroxistică nocturnă a pacienților care prezintă una dintre manifestraile de mai jos:

• hemoglobinurie;
• hemoliză inexplicabilă – LDH crescut și haptoglobina scăzută;
• tromboză venoasă abdominală sau cerebrală;
• trombocitopenie, macrocitoză.

Diagnostic diferențial

• Anemia hemolitică
• Ischemia arterei mezenterice
• Tromboza arterei mezenterice de alte cauze
• Hemoglobinuria paroxistică rece
• Obstrucția venei porte
• Tromboza venelor renale de alte cauze

Tratament

În general, pacienții cu clone mici (adică < 10% prin citometrie în flux), care sunt în mare parte asimptomatici, nu au nevoie de tratament.

Măsurile terapeutice indicate depind de severitatea simptomelor și de stadiul și severitatea bolii [1,8].

• Puseurile acute

Utilizarea corticosteroizilor este controversată. Este necesară corectarea anemiei severe și terapie transfuzională, în anumite cazuri, pentru a reduce producția de celule anormale din măduva osoasă, ceea ce are efect direct asupra gradului de hemoliză.

Suplimentarea cu fier se decide în deficitele severe, pentru a nu produce o supraîncărcare cu fier și a accentua hemoliza.

• Pe termen lung

La pacienții cu forme ușoare și anemie moderată, opțiunile terapeutice se aleg în funcție de rezultatele monitorizării citometriei în flux periodic. Se ia în considerare și tratamentul antitrombotic pentru riscul crescut de tromboză, mai ales la pacienții cu clone celulare de tip III în procent crescut (peste 50%).

Opțiuni și variante terapeutice de reducere a riscurilor și de inhibare a hemolizei

Inhibitorii complementului reduc cerințele de transfuzie, riscul de tromboembolism și simptomele și îmbunătățesc calitatea vieții, dar nu tratează și insuficiența medulară concomitentă.

• Inhibitori terminali ai complementului – anticorpii monoclonali care se leagă de C5 (de exemplu, eculizumab, ravulizumab, crovalimab) sunt utilizați frecvent. Rezultatele unui studiu clinic au demonstrat că eculizumab reduce hemoliza intravasculară, reprezentând o variantă terapeutică.
• Inhibitorii complementului proximal – pegcetacoplan (inhibitor C3, administrat prin perfuzie subcutanată) și iptacopan (inhibitor oral al factorului B, administrat oral) blochează hemoliza pe calea alternativă. Inhibitorii complementului proximal au potențialul de a bloca atât hemoliza intravasculară, cât și pe cea extravasculară, care apare ca o consecință a inhibării C5 [10,11].

Un inhibitor selectiv al factorului de complement D a fost aprobat de FDA în 2024 pentru pacienții care suferă de hemoliză extravasculară semnificativă clinic, ca supliment la terapia cu inhibitor C5 (de exemplu, eculizumab, ravulizumab) [13].

Cu cel puțin 2 săptămâni înainte de inițierea inhibitorilor complementului, se recomandă vaccinarea pacienților împotriva bacteriilor încapsulate, inclusiv împotriva Streptococcus pneumoniae și Neisseria meningitidis (serogrupurile A, C, W, Y și B), conform recomandărilor actuale, deoarece atât inhibiția terminală, cât și cea proximală a complementului cresc riscul de infecție cu Neisseria meningitides. În cazul în care vaccinul nu este disponibil sau este necesară inițierea rapidă a tratamentului, se administrează antibibioprofilaxie și se efectuează vaccinarea ulterior [12].

Corticosteroizii se utilizează dacă inhibarea complementului nu este disponibilă, deoarece pot crește hemoglobina și pot reduce hemoliza la unii pacienți, dar nu există suficiente dovezi pentru utilizarea pe termen lung. Doza uzuală de prednison pentru adulți este de 20 – 40 mg/zi (0,3 – 0,6 mg/kg/zi), administrată zilnic în timpul hemolizei și schimbată în zile alternative în timpul remisiunii. Astfel, s-a constatat că la aproximativ 70% dintre pacienții adulți apare o îmbunătățire a nivelurilor de hemoglobină. Cu toate acestea, din cauza efectelor adverse ale utilizării pe termen lung, corticosteroizii trebuie evitați pentru tratamentul pe termen lung.

Tratament de susținere – suplimente orale cu fier și acid folic, uneori transfuzii

În general, transfuziile sunt rezervate crizelor sau anemiei simptomatice. Pentru tromboză acută se administrează heparină urmată de warfarină sau un alt anticoagulant, dar de obicei nu este necesară pe termen lung, după inițierea terapiei cu inhibitori ai complementului.

Episoadele de tromboză sunt tratate ca și la alți pacienți, dar, având în vedere că hemoglobinuria paroxistică nocturnă are evoluție cronică, este recomandată continuarea tratamentului anticoagulant după un episod de tromboză.

Tratamentul hipopaziei medulare

În mod ideal, se recomandă transplantul de celule stem hematopoietice, în cazul în care există donator compatibil, dar în general această variantă terapeutică este mai des utilizată pentru cazurile severe, eventual cu apalzie medulară sau transformare leucemică.

Tratamentul complicațiilor

• Tromboza acută – heparina cu greutate moleculară mică. Terapia de inhibiție complementară cu eculizumab trebuie începută în 24 de ore de la orice nou eveniment trombotic, ori de câte ori este posibil, pentru a reduce riscurile de propagare a insultei trombotice, recidive și complicații ulterioare pe termen lung. Deoarece eculizumab pare să ofere protecție împotriva propagării trombozei sau apariției unor evenimente trombotice ulterioare, tratamentul cu eculizumab este indicația primară în cazul apariției unui episod trombotic.
• Sindromul Budd-Chiari – inițierea imediată a tratamentului cu eculizimab, după diagnostic, nu restabilește în mod fiabil fluxul sangvin hepatic și se poate lua în calcul adăugarea trombolizei. Riscul de a dezvolta carcinom hepatocelular este crescut după un episod de sindrom Budd-Chiari, de aceea se recomandă monitorizarea ulterioară pentru această patologie.
• Leziuni renale acute – hidratare, tratament suportiv și, ocazional, hemodializă. Se recomandă o ecografie Doppler, pentru a exclude tromboza venei renale. Terapia pe termen lung cu eculizumab poate contribui la îmbunătățirea funcției renale.

Transplantul de celule stem

Transplantul de celule stem de la donator alogen reprezintă singura variantă curativă a afecțiunii. Totuși, introducerea tratamentului cu inhibitori ai complementului, în special eculizumab, precum și rata ridicată a mortalității posttransplant au dus la schimbarea indicațiilor terapeutice. În prezent, transplantul cu celule stem este rezervat pentru pacienții cu hipoplazie medulară severă sau aplazie medulară și complicații ale acesteia, precum și pentru cazurile refractare la alte variante terapeutice [15].

Tratamentul în sarcină

În sarcină există un risc foarte mare de complicații trombotice pentru viitoarea mamă, precum și riscul de a dezvolta anemie hipoplazică. Mortalitatea maternă la aceste paciente este de aproximativ 20%, mai ales din cauza trombozei și a infecțiilor, iar riscul de pierdere a fătului este crescut. Astfel, se recomandă anticoagulant pe toată perioada sarcinii. De asemenea, s-a dovedit că utilizarea eculizumabului în cursul sarcinii este benefică, cu monitorizarea atentă a evoluției bolii și sarcinii, fiind posibile modificări de doze și transfuzii. Nu sunt disponibile informații cu privire la prezența eculizumabului în laptele matern, efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producției de lapte.

Nu sunt disponibile informații despre utilizarea ravulizumabului în timpul alăptării, dar producătorul recomandă sistarea alăptării în timpul tratamentului cu ravulizumab și timp de 8 luni după doza finală [14].

Prognostic

Evoluția hemoglobinuriei paroxistice nocturne este insidioasă și are o evoluție cronică, cu o supraviețuire medie de aproximativ 10,3 ani. Morbiditatea depinde de severitatea hemolizei, insuficienței măduvei osoase și trombofiliei. În mai multe studii mari, principala cauză de deces la pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă a fost tromboza venoasă, urmată de complicații ale insuficienței măduvei osoase.

Referințe bibliografice:

1. Parker, C., Omine, M., Richards, S., Nishimura, J., Bessler, M., Ware, R., et al. (December 2005). Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 106(12):3699–709. doi:10.1182/blood-2005-04-1717. PMC 1895106. PMID 16051736;
2. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria – NORD (National Organization for Rare Disorders). NORD. 2016;
3. Hall, C., Richards, S., Hillmen, P. (November 2003). Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood. 102(10):3587–91. doi:10.1182/blood-2003-01-0009. PMID 12893760;
4. Shah, N., Bhatt, H. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. 2025 Jan. [QxMD MEDLINE Link];
5. Socié, G., Schrezenmeier, H., Muus, P., Lisukov, I., Röth, A., Kulasekararaj, A., et al. Changing prognosis in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria disease subcategories: an analysis of the International PNH Registry. Intern Med J. 2016 Sep. 46(9):1044-53. [QxMD MEDLINE Link];
6. Yu, F., Du, Y., Han, B. A comparative analysis of clinical characteristics of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria between Asia and Europe/America. Int J Hematol. 2016 Jun. 103(6):649–54. [QxMD MEDLINE Link];
7. Brodsky, R.A. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Hoffman, R., Benz, E.J. Jr, Silberstein, L.E., Heslop, H.E., Weitz, J.I., Anastasi, J., Salama, M.E., Abutalib, S.A., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2017. 415–24;
8. Roth, A., Duhrsen, U., Schrezenmeier, H., Schubert, J. [Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Pathogenesis, diagnosis and treatment]. Dtsch Med Wochenschr. 2009 Feb. 134(9):404–9. [QxMD MEDLINE Link];
9. Borowitz, M.J., Craig, F.E., Digiuseppe, J.A., et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2010 Jul. 78(4):211–30. [QxMD MEDLINE Link];
10. Risitano, A.M., Marotta, S. Toward complement inhibition 2.0: Next generation anticomplement agents for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol. 2018 Aug. 93(4):564–577. [QxMD MEDLINE Link];
11. Hill, A., Hillmen, P., Richards, S.J., et al. Sustained response and long-term safety of eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005 Oct 1. 106(7):2559–65. [QxMD MEDLINE Link];
12. Managing the Risk of Meningococcal Disease among Patients Who Receive Complement Inhibitor Therapy. Centers for Disease Control and Prevention. Available at https://www.cdc.gov/meningococcal/clinical/eculizumab.html. February 7, 2022;
13. Kelly, R.J., Hill, A., Arnold, L.M., et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood. 2011 Jun 23. 117(25):6786–92. [QxMD MEDLINE Link];
14. Kelly, R., Arnold, L., Richards, S., et al. The management of pregnancy in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria on long term eculizumab. Br J Haematol. 2010 May. 149(3):446–50. [QxMD MEDLINE Link];
15. Santarone, S., Bacigalupo, A., Risitano, A.M., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long-term results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). 2010 Jun. 95(6):983–8. [QxMD MEDLINE Link]. [Full Text];
16. Gloria, B., Gerber, F. MD – Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH), Johns Hopkins School of Medicine, Division of Hematology, Revised Apr 2024 | Modified Sept 2024.

Foto: Shutterstock

Dr. Teodora Trusca

medic specialist medicină de familie, manager calitate Clinicile și Spitalul Medicover