Insulinom: impact sever, abordare multilaterală

Insulinom este cea mai frecventă tumoră endocrină pancreatică funcțională, avându-și originea în celulele β-pancreatice din insulele Langerhans. Se caracterizează prin secreția inadecvată și autonomă de insulină, independent de valorile glicemiei. Deși este o afecțiune rară, cu incidență estimată între 1-32 de cazuri la un milion de persoane anual, relevanța clinică a acestei tumori depășește raritatea ei epidemiologică, având în vedere impactul sever pe care îl exercită asupra homeostaziei glicemice, hipoglicemiile repetate și consecințele secundare acesteia – de natură neurologică, cardiovasculară și metabolică.

Prognosticul pacientului cu insulinom depinde fundamental de rapiditatea diagnosticării, dar și de caracterul (in)complet al rezecției chirurgicale, întrucât tratamentul curativ se obține în mod obișnuit prin rezecția chirurgicală a tumorii. Totuși, formele clinice asociate cu MEN1 (sindrom neoplazic endocrin multiplu tip 1), precum și insulinomul metastatic (frecvent la nivel hepatic), ridică dificultăți de management și necesită abordare multilaterală, complexă.

Insulinom – cauze și factori de risc

Insulinomul are la bază pierderea controlului feedback-ului fiziologic dintre glicemie și secreția de insulină. În mod normal, scăderea glicemiei determină inhibarea secreției insulinei de către celulele β-pancreatice, prevenind hipoglicemia. În cazul insulinomului, celulele neoplazice vor continua să producă și să elibereze insulină chiar și la valori extrem de reduse ale acesteia, ceea ce duce la hipoglicemii repetate și hipersecreție insulinică. Acest mecanism se face responsabil în mod direct de tabloul clinic tipic pacientului cu insulinom dominat de episoade constante de neuroglucopenie și activare adrenergică.

Etiologia rămâne parțial elucidată, însă studii recente de secvențiere genomică au identificat o serie de mutații în gene precum YY1 și Kras la aproximativ 30% dintre cazurile sporadice. Mai mult, mutația genei MEN1, situată pe cromozomul 11q13, este prezentă atât în insulinomul cu asociere sindromică (sindromul MEN1), cât și în aproximativ o treime dintre pacienții cu forme sporadice. Nu s-au identificat factori de mediu sau de stil de viață direct corelați cu riscul de a dezvolta insulinom, ceea ce subliniază caracterul predominant genetic al afecțiunii.

De altfel, se observă o ușoară predominanță a diagnosticului în rândul femeilor. Cele mai multe dintre cazuri sunt sporadice, însă aproximativ 6-7% sunt asociate sindromului MEN1. Deși mai rare, cazurile pediatrice au fost raportate în special în contextul sindromic. Prognosticul global este relativ favorabil, cu rate excelente de supraviețuire pe termen lung atunci când tumora este rezecată complet. Însă insulinomul malign, raportat în aproximativ 10% dintre cazuri, tinde să aibă un prognostic mai rezervat.

Insulinom – simptome și manifestări

Manifestarea clinică fundamentală a pacientului cu insulinom este hipoglicemia recurentă, care tinde să se instaleze în perioadele de post, dar poate apărea chiar și postprandial. În jur de 75% dintre pacienți prezintă hipoglicemie severă după repausul alimentar, 20% se prezintă cu o stare hipoglicemică atât în repaus alimentar, cât și postprandial. Surprinzător este că din ce în ce mai mulți pacienți – în special de sex masculin – acuză hipoglicemie exclusiv postprandială.

Creșterea ponderală este o manifestare comună, secundară hiperfagiei compensatorii induse de episoadele repetate de hipoglicemie. Simptomele se împart în două categorii, pe de o parte fiind vorba de simptomele adrenergice, care includ palpitații, tremor, transpirații profuze și anxietate, iar pe de altă parte este vorba despre simptomele neuroglucopenice, precum tulburările asociate de vedere, confuzia, modificările comportamentale, convulsiile sau chiar coma hipoglicemică.

O caracteristică remarcabilă este amnezia episoadelor hipoglicemice, pacientul fiind în cazurile severe chiar incapabil să-și amintească evenimentele anterioare. În cazuri rare, tabloul clinic ar putea mima tulburările psihiatrice, precum atacurile de panică și de anxietate. Diagnosticul este fundamentat de triada clasică Whipple, specifică pacientului cu această afecțiune, care include: (1) simptome de hipoglicemie, (2) documentarea glicemiei scăzute și (3) ameliorarea tabloului clinic după administrarea IV de glucoză.

Insulinom – protocol de diagnostic

Stabilirea diferențială a diagnosticului de insulinom presupune, înainte de toate, demonstrarea biochimică a hipersecreției de insulină în contextul hipoglicemiei. Criterii diagnostice deosebit de relevante sunt: glicemia sub 55 mg/dL, asociată cu valori crescute de insulină (≥ 3 µU/mL),  peptidă-C (≥ 0,6 ng/mL), proinsulină (≥ 5 pmol/L), β-hidroxibutirat ≤ 2,7 mmol/L, excluzându- și excluderea administrării de sulfoniluree la pacient. Standardul de aur este testul postului de 72 de ore, care permite documentarea episoadelor hipoglicemice și profilului hormonal tipic.

După confirmarea biochimică, localizarea insulinomului devine obiectivul major. De obicei, se optează pentru CT-ul cu substanță de contrast, care identifică aproximativ 70-80% din tumori. RMN-ul are o sensibilitate de circa 85%, insulinomul apărând ca o formațiune bine delimitată, intens captată după gadoliniu. Tehnicile moderne, precum imagistica receptorilor GLP-1R, s-a demonstrat a avea o sensibilitate cuprinsă între 66-97%, reprezentând un progres major pentru detecția leziunilor mici sau multiple.

Insulinom – alternative de tratament

Tratamentul insulinomului se bazează în principal pe rezecția chirurgicală, care rămâne singura opțiune curativă. Tumorile unice, sproadice și benigne, sunt rezecate deseori prin enucleere, în general dacă vorbim de insulinom sub 2 centimetri, fără invazie în ductul pancreatic principal. În cazul tumorilor mai mari sau localizate în vecinătatea structurilor critice, se recomandă uzual pancreatectomia distală, rar pancreatectomia centrală sau duodenopancreatectomia cefalică. În cazul pacienților cu MEN1, unde leziunile sunt adesea multiple și distribuite mai difuz, abordul chirurgical poate include pancreatectomia subtotală asociată cu enucleeri selective.

În insulinomul metastatic, localizările frecvente sunt ganglionii peripancreatici și ficatul. Drept urmare, chirurgia este indicată în scop citoreductiv, reducerea masei tumorale cu 70-90% fiind corelată cu o supraviețuire îmbunătățită a pacientului cu insulinom și ameliorarea simptomelor. Pentru pacienții cu risc operator crescut sau tumori nerezecabil, se pot utiliza metode de ablație chimică sub ghidaj endroscopic cu alcool etilic sau alte tipuri de agenți sclerozanți, precum și ablație prin radiofrecvență sau microunde.

La pacientul cu insulinom, tratamentul farmaceutic are drept obiectiv controlul hipoglicemiilor. Diazoxidul este de primă linie, întrucât inhibă secreția de insulină și ajută la controlul semnelor asociate la aproximativ 60% dintre pacienți. Analogii de somatostatină au eficiență mai redusă, dar pot fi folosiți la pacienții cu insulinom refractari la diazoxid. Terapiile țintite s-au dovedit eficiente în insulinomul avansat și malign. Terapia  PRRT (radionuclizi legați de receptori peptidici) reprezintă o alternativă pentru tumorile bine diferențiate, pe când chimioterapia citotoxică rămâne rezervată formelor agresive de insulinom.

Avându-se în vedere predilecția ca insulinomul să dea metastaze hepatice, intervenția în această regiune – embolizarea arterială hepatică, chemoembolizarea și radioembolizarea – se utilizează pe scară largă. Acestea se bazează pe vascularizația predominant arterială a metastazelor de la nivel hepatic și permit controlul simptomatic și reducerea progresiei bolii. În contextul leziunii hepatice limitate, ablația chirurgicală sau percutanată poate reprezenta o alternativă terapeutică.

Insulinom – prognostic asociat

La pacienții cu insulinom, rata de supraviețuire la 10 ani, după rezecția chirurgicală cu succes, este de aproximativ 88%. 87,5% dintre pacienți se vindecă total, vindecare totală considerându-se faptul că pacientul nu mai prezintă simptome timp de cel puțin 6 luni. În insulinomul malign, rata de supraviețuire la 10 ani este de doar 30%, chiar și după rezecția chirurgicală de succes.

Pentru pacienții cu sindrom MEN1 sau insulinoame maligne, există rate mai mari de recurență a bolii și de eșec a intervenției chirurgicale (rezecție incompletă). În rândul pacienților care au sindrom MEN1, rata de recurență este de aproximativ 20% atât la 10, cât și la 20 de ani după operație. Pacienții fără sindrom MEN1 au o rată de recurență mai redusă, estimată la 5% după 10 ani de la rezecția chirurgicală și de 7% după 20 de ani de la rezecția chirurgicală.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1. de Herder WW, Hofland J. Insulinoma. [Updated 2023 Apr 4]. In: Feingold KR, Ahmed SF, Anawalt B, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278981/;
2. Gaillard F, Walizai T, Knipe H, et al. Insulinoma. Reference article, Radiopaedia.org (Accessed on 30 Sep 2025) https://doi.org/10.53347/rID-12908. Link: https://radiopaedia.org/articles/insulinoma;
3. Zhuo F, Menon G, Anastasopoulou C. Insulinoma. [Updated 2025 Jan 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544299/;
4. Shin JJ, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma: pathophysiology, localization and management. Future Oncol. 2010 Feb;6(2):229-37. doi: 10.2217/fon.09.165. PMID: 20146582; PMCID: PMC3498768. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3498768/;
5. Okabayashi T, Shima Y, Sumiyoshi T, Kozuki A, Ito S, Ogawa Y, Kobayashi M, Hanazaki K. Diagnosis and management of insulinoma. World J Gastroenterol. 2013 Feb 14;19(6):829-37. doi: 10.3748/wjg.v19.i6.829. PMID: 23430217; PMCID: PMC3574879. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3574879/;
6. Johannes Hofland, Julie C Refardt, Richard A Feelders, Emanuel Christ, Wouter W de Herder. Approach to the Patient: Insulinoma. Link: https://academic.oup.com/jcem/article/109/4/1109/7334393.

Foto: Shutterstock

Andrei Cioată