Neoplasm pancreatic: manifestări clinice și tratament

Neoplasmul pancreatic interesează tractul digestiv, caracterizându-se printr-o evoluție foarte agresivă și, în general, un prognostic rezervat, în special din cauza dificultății stabilirii precoce a diagnosticului și limitărilor terapeutice actuale. Pancreasul, organul retroperitoneal cu o dublă funcționalitate – exocrină și endocrină – poate fi sediul unor tumori heterogene, dintre care cea mai frecventă formă de neoplasm pancreatic este adenocarcinomul ductal pancreatic – 85-90% din totalul cazurilor de neoplasm pancreatic. Prognosticul este dictat de stadiul cancerului.

Neoplasmul pancreatic este, în prezent, a șaptea cauză de mortalitate prin cancer la nivel global, însă în rândul cancerelor digestive ocupă una dintre primele poziții în ceea ce privește raportul incidență/mortalitate, ceea ce reflectă agresivitatea biologică și dificultatea gestionării terapeutice. De asemenea, datele epidemiologice recente indică o creștere constantă a cazurilor de neoplasm pancreatic, în special în țările dezvoltate, unde se estimează că, până în 2030, acesta va deveni a doua cauză de deces prin cancer, în rândul populației generale, după cancerul pulmonar. Deși s-au făcut progrese importante în oncologie, această afecțiune este de o complexitate aparte.

Neoplasm pancreatic – considerente fiziopatologice

Din punct de vedere fiziopatologic, carcinogeneza pancreatică se consolidează pe o succesiune de modificări moleculare și histologice, care transformă epiteliul ductal normal în leziuni tipice cu potențial premalign (precum neoplazia intraepitelială pancreatică) și apoi în adenocarcinom invaziv. Procesul este guvernat de acumularea progresivă de mutații genetice și epigenetice, în special la nivelul genelor-cheie implicate în controlul ciclului celular, apoptoză și angiogeneză, în interacțiunea cu micromediul tumoral. La pacienții cu neoplasm pancreatic, mutațiile genei KRAS sunt cele mai uzuale: peste 90% dintre pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic le au.

Concomitent, la pacienții cu acest tip de neoplasm pancreatic se observă și inactivarea genelor cu rol în supresia tumorală – CDKN2A/p16, mutații TP53 și SMAD4/DPC4. Astfel de alterări moleculare sunt responsabile de proliferarea celulară necontrolată, rezistența la apoptoză, însă și de instabilitatea genomică și invazia perineurală sau vasculară – trăsături specifice care ajung să definească, de fapt, comportamentul agresiv al cancerului pancreatic. În paralel, se observă și faptul că microambientul tumoral este caracterizat de o reacție stromală intensă – cunoscută și sub denumirea de desmoplazie – care contribuie la rezistența tumorii la chimioterapie.

Tipuri de neoplasm pancreatic

Clinic, pot fi diferențiate mai multe tipuri de neoplasm pancreatic, clasificate de regulă pe baza originii celulare: neoplasm pancreatic exocrin și neoplasm pancreatic endocrin. Peste 95% din totalul neoplasmelor pancreatice sunt reprezentate de tumorile exocrine. În cadrul acestora, așa cum deja s-a menționat, adenocarcinomul ductal pancreatic este forma dominantă. Alte forme de neoplasm pancreatic exocrin includ: carcinomul adenoscuamos, carcinomul mucoid, tumora cistică (neoplasmul mucinos papilar intraductal sau neoplasmul cistic mucinos), carcinomul cu celule gigantice. Uneori, pot fi considerate leziuni premaligne sau cu potențial malign redus.

Pe de altă parte, există la fel de multe tipuri de neoplasm pancreatic endocrin. Aceste tumori se mai numesc și „tumori neuroendocrine pancreatice” (pNET), derivând din celulele insulare ale pancreasului. Pot fi funcționale (cu secreție hormonală specifică, precum insulinom, VIPom și gastrinom) sau nefuncționale. pNET-urile au, în general, o evoluție mai lentă și un prognostic mai favorabil decât adenocarcinoamele ductale, dar pot deveni agresive în stadii avansate, ceea ce ridică necesitatea tratamentelor sistemice și chirurgicale complexe. Bineînțeles, dincolo de stadiul bolii, prognosticul unui neoplasm pancreatic este dictat și de tipul acestuia.

Neoplasm pancreatic – cauze și factori de risc

Cauzele care duc la apariția unui neoplasm pancreatic sunt multifactoriale și, cel puțin până în momentul de față, incomplet elucidate. Însă, au fost identificați numeroși factori de risc – atât de natură genetică, cât și ambientală. Factorii de risc modificabili pentru neoplasm pancreatic sunt tabagismul (considerat cel mai important factor de mediu), consumul cronic de alcool, dar și obezitatea, diabetul zaharat tip 2, pancreatita cronică, expunerea la diferite substanțe chimice industriale (folosite în curățătoria chimică, prelucrarea metalelor), alimentația bogată în carne procesată (în special roșie) și grăsimi saturate, excesul de cafea și de băuturi carbogazoase.

Diabetul zaharat este atât un factor de risc pentru neoplasmul pancreatic, dar poate fi și o posibilă consecință a acestuia, mai ales în formele recente sau cu instalare bruscă la pacienții vârstnici. Pancreatita cronică, în special cea ereditară sau de etiologie alcoolică, se asociază unui risc mai crescut de malignizare. Alt factor de risc este și infecția cronică cu Helicobacter pylori. Relativ rar – 10% din cazuri – se observă asocierea cu anumite sindroame genetice. Astfel, pacienții cu sindroame precum Lynch, sindromul Peutz-Jeghers, sindromul Von Hippel-Lindau sau MEN1, sindromul FAMMM au un risc mai mare de a dezvolta neoplasm pancreatic.

Neoplasm pancreatic – manifestări clinice

Pacientul cu neoplasm pancreatic are un tablou clinic nespecific, ceea ce contribuie foarte mult la întârzierea diagnosticului. Simptomatologia asociată unui neoplasm pancreatic este variabilă – în funcție de localizarea tumorii, dimensiunea acesteia, structurile adiacente invadate. Tumora localizată în capul pancreasului se manifestă tipic prin icter mecanic progresiv, colurie și prurit, acolia scaunelor, ca urmare a obstrucției canalului biliar comun. Durerea abdominală puternică și persistentă, localizată epigastric sau în hipocondrul drept, iradiată posterior în zona lombară, este frecvent întâlnită și un caz de neoplasm pancreatic cu invazie ulterioară a plexului celiac.

Scăderea ponderală marcată, anorexia, fatigabilitatea, greața și tulburările digestive sunt semne constante în formele avansate, reflectând sindromul paraneoplazic și malabsorbția pancreatică exocrină asociată. Un semn important în caz de neoplasm pancreatic poate fi apariția bruscă a diabetului zaharat – în special la vârstnici – sau agravarea unuia preexistent, în absența, însă, a altor cauze evidente. Tromboza venoasă profundă sau migrarea tromboflebitelor – care indică așa-zisul sindrom Trousseau – pot reprezenta manifestări paraneoplazice. În stadiile avansate, metastazele hepatice, peritoneale sau pulmonare determină simptomatologie specifică.

Neoplasm pancreatic – alternative de tratament

Alternativele de tratament pentru neoplasm pancreatic sunt stabilite specific, în funcție de mai multe variabile precum evaluarea rezecabilității tumorii, prezența/absența metastazelor, dar și localizare, statusul general al pacientelor. Singura opțiune terapeutică potențial curativă rămâne rezecția chirurgicală radicală, dar un procent foarte mic dintre pacienții cu neoplasm pancreatic sunt eligibili în momentul diagnosticului. Pentru tumorile considerate rezecabile, se efectuează pancreatectomia cefalică (Whipple), pancreatectomia distală sau totală, în funcție de localizare, care se asociază cu limfadenectomia extinsă.

În contextul actual, terapia neoadjuvantă (chimioterapia sau radiochimioterapia), se recomandă doar în anumite cazuri de neoplasm pancreatic, pentru a reduce volumul tumoral. Chimioterapia adjuvantă este standard după rezecția completă.

Neoplasm pancreatic – stadializare și prognosticul asociat

Stadializarea neoplasmului se realizează conform sistemului TNM adoptat de AJCC (American Joint Comittee on Cancer), ediția a VIII-a, care ia în considerare dimensiunea tumorii primare, invazia structurilor adiacente, implicarea ganglionilor regionali și prezența/absența metastazei la distanță. În practică, pacienții sunt împărțiți în categorii funcționale: rezecabili și borderline rezecabili (rezecabili la limită), local avansați nerezecabili și metastatici. Stadializarea se poate face după cum urmează:

• stadiul I: tumora localizată în pancreas, fără extindere în alte părți;
• stadiul II: tumora infiltrează canalul biliar și alte structuri apropiate; cu toate acestea, nu se observă afectarea ganglionilor limfatici regionali;
• stadiul III: ganglionii limfatici sunt invadați;
• stadiul IVA: metastaze în organele din apropiere (cum ar fi stomacul, diafragma, ficatul sau glandele suprarenale);
• stadiul IVB: metastaze în organele îndepărtate.

Inoperabilitatea este semnalată imagistic de încapsularea arterei mezenterice superioare sau de prezența metastazelor hepatice, de implanturile peritoneale, metastazele la nivelul ganglionilor limfatici distali și metastazele la distanță. În toate stadiile bolii, prognosticul rămâne, însă, unul nefavorabil. Rata de supraviețuire la 5 ani este sub 10% în general, dar poate atinge 20-25% în formele localizate rezecate complet și tratate adjuvant. Factorii prognostici negativi includ:

• dimensiunea tumorală mare;
• invazia vasculară;
• marginile chirurgicale pozitive (R1/R2);
• numărul de ganglioni pozitivi;
• nivelul crescut al markerului tumoral CA 19-9 (pre- sau postoperator);
• statusul mutațional nefavorabil (mutații TP53, pierdere SMAD4).

În formele metastatice, supraviețuirea medie este de aproximativ 6-11 luni, în timp ce pacienții operați – cu rezecție completă și tratament adjuvant – au o speranță de viață de aproximativ 20-28 de luni.

Bibliografie:

1. Everett JN, Simeone DM, Duell EJ, et al. Pancreatic cancer: Many risk factors too poorly characterized to enable prevention. In: Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editors. World Cancer Report: Cancer research for cancer prevention. Lyon (FR): International Agency for Research on Cancer; 2020. 5.7. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK606510/;
2. Puckett Y, Garfield K. Pancreatic Cancer. [Updated 2024 Sep 10]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK518996/;
3. Park W, Chawla A, O’Reilly EM. Pancreatic Cancer: A Review. JAMA. 2021 Sep 7;326(9):851-862. doi: 10.1001/jama.2021.13027. Erratum in: JAMA. 2021 Nov 23;326(20):2081. doi: 10.1001/jama.2021.19984. PMID: 34547082; PMCID: PMC9363152. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9363152/;
4. Vareedayah AA, Alkaade S, Taylor JR. Pancreatic Adenocarcinoma. Mo Med. 2018 May-Jun;115(3):230-235. Erratum in: Mo Med. 2018 Nov-Dec;115(6):517. PMID: 30228728; PMCID: PMC6140147. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6140147/;
5. Wood LD, Canto MI, Jaffee EM, Simeone DM. Pancreatic Cancer: Pathogenesis, Screening, Diagnosis, and Treatment. 2022 Aug;163(2):386-402.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2022.03.056. Epub 2022 Apr 7. PMID: 35398344; PMCID: PMC9516440. Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9516440/;
6. Gaillard F, Yap J, Knipe H, et al. Pancreatic neoplasms. Reference article, Radiopaedia.org (Accessed on 10 Jul 2025) https://doi.org/10.53347/rID-1832. Link: https://radiopaedia.org/articles/pancreatic-neoplasms.

Foto: Shutterstock

Andrei Cioată