Acasă » Practică medicală » Nevralgia trigeminală: actualități de diagnostic și tratament

Practică medicală

Nevralgia trigeminală: actualități de diagnostic și tratament

Dr. Gabriela-Simona Man, medic specialist neurolog, Centrul Medical Sanador

Nevralgia trigeminală este o condiție rară, ce se caracterizează prin durere paroxistică unilaterală în teritoriul de distribuție al uneia sau mai multor ramuri ale nervului trigemen și care poate fi declanșată de stimuli inofensivi. Clasificată recent de European Academy of Neurology în trei categorii diferite, nevralgia trigeminală trebuie să îndeplinească criterii bine definite elaborate de International Classification of Headache Disorders (ICHD). Tratamentul nevralgiei trigeminale este medicamentos, iar pacienții cu durere refractară la tratamentul medicamentos în dozele standard sau cu efecte adverse intolerabile pot opta pentru tratament chirurgical.

Introducere

Nevralgia trigeminală este considerată a fi una dintre cele mai dureroase condiții din punct de vedere fizic și psihologic pe care o poate experimenta omul. Se manifestă prin durere facială neuropatică ce se caracterizează prin durere paroxistică unilaterală în teritoriul de distribuție al uneia sau mai multor ramuri ale nervului trigemen și este declanșată de stimuli inofensivi.

Epidemiologie

Incidența nevralgiei trigeminale este raportată variabil între studii, între 4,3 și 27 de cazuri noi la 100.000 de persoane pe an [1,2,3], respectiv 12 cazuri noi la 100.000 persoane pe an potrivit National Institute of Neurological Disorders and Stroke [4]. Femeile sunt de aproximativ două ori mai afectate decât bărbații, majoritatea cazurilor apărând după vârsta de 50 de ani [1]. Hipertensiunea arterială crește riscul de apariție a nevralgiei de trigemen [5], din cauza arterelor care devin tortuoase. De asemenea a fost raportată transmiterea genetică, în 1-2% din cazuri existând o moștenire autozomal dominantă [6].

Hipertensiunea arterială în sarcină

Clasificare

În anul 2019 European Academy of Neurology (EAN) [7] a adoptat o nouă clasificare pentru nevralgia trigeminală în trei categorii diferite:

nevralgia trigeminală idiopatică (fără compresie neurovasculară sau compresie neurovasculară fără modificări morfologice ale rădăcinii trigeminale);
nevralgia trigeminală clasică (ca rezultat al compresiei neurovasculare cu modificări morfologice ale rădăcinii trigeminale);
nevralgia trigeminală secundară (ca rezultat al patologiilor neurologice majore precum scleroza multiplă sau tumori de unghi ponto-cerebelos).

În această clasificare termenul de nevralgie trigeminală primitivă descrie pacienții cu nevralgie trigeminală idiopatică ca și pe aceia cu nevralgie trigeminală clasică. De asemenea au fost clasificate două fenotipuri:

nevralgia trigeminală pur paroxistică (doar cu durere paroxistică);
nevralgia trigeminală cu durere continuă concomitentă (pacienți cu durere continuă suplimentară între paroxisme cu aceeași distribuție și în aceeași perioadă cu durerea paroxistică).

Fiziopatologie

În nevralgia trigeminală primitivă (idiopatică și clasică) mecanismul primar de producere este demielinizarea focală a aferențelor primare în apropierea intrării (extraaxial sau intraaxial) a rădăcinii trigeminale în punte [8,9,10]. Studii anatomice au arătat că această zonă reprezintă un loc de rezistență minimă (o zonă de rezistență mai scăzută sau cu susceptibilitate mai mare pentru distrugere), deoarece este locul unde celulele schwann sunt înlocuite de oligodendroglii pentru a forma teaca de mielină. Tranziția de la mielina celulelor schwann la mielina oligodendrogliilor în multe specimene se întâmplă treptat de-a lungul a 25% din porțiunea proximală a nervului [11].

Aferențele primare lezate la nivelul zonei de demielinizare focală se consideră că devin o sursă de generare ectopică a impulsurilor, axonii demielinizați devenind hiperexcitabili. Spontan sau din cauza unui stimul mecanic local direct precum pulsația arterei este generată activitatea ectopică, descărcări de înaltă frecvență și transmisie efaptică în fibrele nervoase sănătoase. În final, există unele dovezi care sugerează că hiperactivitatea aferențelor primare în mod secundar induce sensibilizarea centrală a neuronilor din nucleul trigeminal spinal sau chiar modificări mai centrale [10,12].

În nevralgia trigeminală secundară, mecanismul fiziopatologic este aproape același ca în nevralgia idiopatică și clasică, dar etiologia este dependentă de leziunea structurală specifică, cel mai frecvent o placă de scleroză multiplă ce afectează rădăcina trigeminală sau o leziune ocupatoare de spațiu în cisterna cerebelo-pontină precum tumori epidermoide, meningioame, neurinoame, malformații arteriovenoase sau anevrisme.

Prezentare clinică

Durerea în nevralgia trigeminală primitivă și secundară are anumite caracteristici [13] ce vor fi expuse în continuare.

Durata de timp și calitatea durerii

Nevralgia trigeminală primitivă este caracterizată de durere intensă, scurtă, cu debut brusc, descrisă de pacienți ca o durere asemănătoare unui șoc electric sau ca un junghi. Mai puțin frecvent durerea este descrisă ca măcinare sau despicare, rareori ca senzație de arsură. Durerea paroxistică este foarte scurtă, durează între 3 și 20 secunde, are debut și sfârșit brusc, uneori apare în salve ce constituie un atac cu durată între 1-2 minute. Între episoadele acute, majoritatea pacienților sunt asimptomatici. Atacurile pot apărea de câteva ori pe zi în formele benigne sau pot atinge un status de stare de rău în formele mai severe. Când are loc un atac, pacientul oprește toate mișcările luând o atitudine specifică caracteristică de tic facial dureros. Această fază dureroasă poate fi urmată de o fază motorie cu contracție localizată a mușchilor specifici, urmată uneori de o grimasă clonică ce afectează întreaga hemifață. În cele din urmă, poate apărea o fază vasomotorie cu congestia hemifeței, edemațierea conjunctivei, lăcrimare și hipersecreție nazală sau orală. Între atacuri pacienții nu au simptome cu excepția anxietății că urmează un nou atac.

Pacienții cu nevralgie trigeminală clasică și idiopatică au remisiune adesea completă cu intervale fără durere, care durează de la săptămâni până la ani, cel mai frecvent câteva luni [14]. Unii pacienți cu nevralgie primitivă sau secundară suferă de durere continuă concomitentă, surdă, arzătoare sau sub formă de furnicături între paroxisme. Distribuția durerii continue coincide cu cea a durerilor paroxistice, iar fluctuațiile de intensitate, precum și perioadele de remisie și reapariție sunt paralele cu cele ale durerii paroxistice.

Topografie

Durerea este în majoritatea cazurilor unilaterală, doar în 1-2% din cazuri poate fi bilaterală dar niciodată simultan (afectează o parte apoi pe cealaltă asincron). Este situată strict în teritoriul trigemenului și în general limitată la una dintre ramuri, dar poate difuza și în alte ramuri. Cel mai frecvent este afectată ramura maxilară, durerea debutând de la buza superioară, aripa nasului și gingia maxilară. Ramura mandibulară este a doua cea mai afectată ramură, cu durere de obicei la nivelul varfului bărbiei, buza inferioară, regiunea dinților mandibulari. Ramura oftalmică este mai rar implicată, iar durerea este prezentă în teritoriul supraorbitar. Nevralgia oftalmică este adesea secundară, mai ales când este localizată strict în acest teritoriu. Localizarea preferențială a nevralgiei este in teritoriul maxilar, mandibular și apoi la nivelul celor două ramuri în asociere. Nevralgia trigeminală primitivă este observată cel mai frecvent pe dreapta.

Circumstanțe declanșatoare

Atingerea zonei declanșatoare, o zonă specifică de tegument sau mucoasă este cea mai obișnuită circumstanță de producere a nevralgiei tigeminale primitive. O persoană poate avea una sau mai multe zone declanșatoare situate în general în șanţul nazolabial al buzei superioare pentru nevralgia maxilară sau marginea gingivo-alveolară a mandibulei pentru nevralgia mandibulară. Zonele de declanșare se pot suprapune în cazul nevralgiilor trigeminale cronice. Mai rar, zona declanșatoare este situată în afara teritoriului afectat de nevralgia trigeminală primitivă, care fie este o altă ramură a nervului trigemen, fie teritoriul C2-C3. Există o latență a durerii declanșate, care se extinde progresiv în jurul teritoriului dureros și persistă un anumit timp după întreruperea stimulului. Fenomenul de sumație temporo-spațială a fost de asemenea observat cu durerea din ce în ce mai intensă și extinsă ca răspuns la stimulări repetitive.

Pacienții pot încerca să prevină un atac prin aplicarea de presiune pe zona declanșatoare, ei de asemenea încearcă să evite orice stimulare mecanică de intensitate scăzută a zonei declanșatoare, care în mod normal nu ar fi dureroasă (spălarea, bărbieritul, machiajul, spălarea pe dinți). Atacurile dureroase pot fi de asemenea declanșate indirect de temperaturi scăzute, vânt sau situații cotidiene (vorbit, râs, masticație, înghițire, bărbierit) impunând un comportament de evitare (față înghețată). Pacienții încearcă să fie perfect imobili evitând să vorbească sau cu greu își mișcă buzele și se tem de activități obișnuite precum mâncatul, spălarea feței, periajul dinților, care devin activități imposibile. Atacurile apar rar în cursul somnului.

Perioada refractară

Fiecare atac dureros este urmat de o perioadă refractară în cursul căreia durerea nu poate fi declanșată de un stimul. Pacienții pot folosi această perioadă refractară pentru a efectua gesturi de care se tem. Nevralgia trigeminală secundară sclerozei multiple este adesea observată la pacienți între 40 și 50 de ani, este mai obișnuită la femei decât la bărbați și afectează partea dreaptă mai frecvent decât pe cea stângă. De obicei durerea implică ramura oftalmică, deși pot fi de asemenea afectate celelalte diviziuni ale nervului trigemen. Nevralgia poate fi uni- sau bilaterală, 18% dintre pacienții cu scleroză multiplă raportând nevralgie trigeminală bilaterală [15,16] .

Tulburări de sensibilitate precum hipoestezia sau anestezia sunt adesea prezente. Totuși absența acestora nu exclude prezența unei cauze subiacente, adică nu exclude forma secundară de nevralgie trigeminală.

Glioblastomul, o tumoră cu prognostic rezervat

Diagnostic

Diagnosticul de nevralgie trigeminală se bazează pe identificarea simptomelor caracteristice, pe istoricul detaliat al pacientului și o evaluare clinică minuțioasă. Nevralgia trigeminală trebuie să îndeplinească criteriile International Classification of Headache Disorders (ICHD):

Cel puțin 3 atacuri de durere facială unilaterală care să îndeplinească criteriile B și C;
Durerea apare în una sau mai multe ramuri ale nervului trigemen fără iradiere în afara distribuției trigeminale;
Durerea are cel puțin 3 dintre următoarele caracteristici:
Apare în atacuri paroxistice ce durează de la o fracțiune de secundă la 2 minute;
Intensitate severă;
Are calitate de șoc electric, împușcătură, înjunghiere sau este ascuțită;
Este precipitată de stimuli inofensivi la nivelul părții afectate a feței.
Nu există deficit neurologic evident clinic;
Nu este reprezentată mai bine de un alt diagnostic ICHD-3.

Deoarece caracteristicile clinice nu pot exclude nevralgia trigeminală secundară examenul RMN cerebral este recomandat în evaluarea pacienților cu nevralgie trigeminală. RMN cerebral de 3 T este modalitatea imagistică de preferat la pacienții cu nevralgie trigeminală. Combinarea a trei secvențe pe secțiuni axiale (rezoluție înaltă 3D T2, 3D T1 cu gadoliniu, angiografia MR TOF) este necesară pentru a obține o vizualizare bună a unei compresii neurovasculare subiacente, acest lucru fiind important la pacienții la care se planifică decompresia microvasculară.

La cazurile în care examenul RMN este contraindicat sau nu este disponibil se recomandă utilizarea reflexelor trigeminale, pentru a deosebi nevralgia trigeminală secundară de cea primitivă. Testarea reflexelor trigeminale are o specificitate și sensibilitate pentru diagnostic de aproape 90% pentru identificarea afectării căii trigeminale la pacienții cu nevralgie trigeminală secundară [17]. Această tehnică este mai ușoară și mai puțin invazivă decât cea a potențialelor evocate, necesitând doar echipament standard pentru studii de conducere nervoasă. Pentru stimulare folosește electrozi de suprafață plasați peste emergența nervilor supraorbitar, infraorbitar și mentonier. Reflexele trigeminale constau într-o serie de răspunsuri reflexe (componentele R1 și R2 ale reflexului de clipit după stimularea electrică a ramurii oftalmice, componentele SP1 și SP2 ale reflexului inhibitor maseterian după stimularea electrică a ramurii maxilare sau mandibulare), care evaluează funcționarea aferențelor trigemenului în toate teritoriile trigeminale, precum și circuitele centrale trigeminale din mezencefal, punte și bulb [18]. Testarea reflexelor trigeminale este anormală la 89% dintre pacienții cu nevralgie trigeminală secundară sclerozei multiple și la doar 3% dintre pacienții cu nevralgie trigeminală clasică și idiopatică [17].

Au fost studiate în nevralgia trigeminală diverse potențiale evocate după stimuli electrici sau termici. În contrast cu testarea reflexelor trigeminale, care sunt normale în nevralgia trigeminală idiopatică sau clasică, potențialele evocate pot fi alterate, dar specificitatea lor medie de 64% este scăzută [10].

Ghidul din 2019 al European Academy of Neurology (EAN) [7] subliniază că, în cazul pacienților cu nevralgie trigeminală, potențialele evocate ale nervului trigeminal anormale sunt asociate probabil cu un risc crescut de nevralgie trigeminală secundară, dar că există prea multă suprapunere la pacienții cu nevralgie trigeminală primitivă și secundară pentru ca acest predictor să fie considerat util clinic. În acest context nu se recomandă să se utilizeze potențialele evocate pentru identificarea nevralgiei trigeminale secundare.

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial al nevralgiei trigeminale se face cu migrena, cefaleea de tip cluster, cu nevralgiile non-trigeminale (nevralgia de nerv glosofaringian, nevralgia de nerv intermediar, nevralgia occipitală) și sindromul Raeder, sindroamele de hemicranie paroxistică, cu SUNCT (Short-lasting unilateral neuralgiform pain with conjunctival injection and tearing) și SUNA (Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with cranial autonomic feature), cu epicrania fugax, fiecare dintre acestea având caractere distincte care le diferențiază între ele. Nevralgia trigeminală primitivă trebuie diferențiată de cea secundară. În nevralgia trigeminală secundară trebuie să avem în vedere cauzele [13] care o produc.

În funcție de localizarea anatomică acestea sunt:

Intra-axiale (trunchiul cerebral):
scleroza multiplă;
siringobulbia;
infarct latero-bulbar (sindrom Wallenberg);
tumori intra-axiale.
Spațiul subarahnoidian (în apropierea unghiului ponto-cerebelos):
meningoradiculite;
carcinomatoză meningeală;
meningită ce implică nervii cranieni;
tumori la nivelul unghiului ponto-cerebelos (neurinom VIII, meningiom, chist, colesteatom);
cavernom de nerv trigemen;
compresiuni prin malformații vasculare sau anevrisme ale arterei bazilare.
Ganglionul trigeminal Gasser:
tumoră locală;
infecție (herpes zoster).
Diviziuni nervoase (baza craniului, sinusul cavernos, structuri faciale):
tumori ale bazei craniului (extensia unui cancer de cavum, meningioame în special la nivelul sinusului cavernos, extensie perinervoasă etc.);
fracturi (de bază de craniu sau sinus, structuri faciale);
tromboză de sinus cavernos;
mononeuropatii de nerv V (diabet, sindrom Sjögren etc.).

Tratament

Prima linie de tratament în nevralgia trigeminală primitivă este reprezentată de Carbamazepină și Oxcarbazepină. Doza uzuală de început în cazul Carbamazepinei este de 100-200 mg de două ori pe zi, apoi se mărește treptat până se obține ameliorarea durerii. Doza uzuală de întreținere este de 600-1200 mg în două doze pe zi, nivelul terapeutic dorit în sânge este de 4-12 microgr/ml. Cele mai obișnuite efecte adverse includ somnolență, vertij, ataxie, oboseală și greață, dar poate determina hiponatremie, modificări ale testelor hepatice și rar anemie aplastică sau erupții cutanate cu sindrom Lyell sau Stevens-Johnson. Carbamazepina este contraindicată la pacienții cu bloc atrio-ventricular, cei cunoscuți cu hipersensibilitate la Carbamazepină, cei cu istoric de hipoplazie medulară sau porfirie hepatică.

Oxcarbazepina, un analog de Carbamazepină are o tolerabilitate mai bună comparativ cu Carbamazepina, cele mai frecvente efecte adverse fiind somnolența, instabilitatea și vertijul, dar acestea apar mai rar decât în cazul Carbamazepinei. Doza inițială este de 600 mg/zi în două prize, apoi se crește cu 300 mg la interval de câteva zile până la 900-1800 mg/zi. Pe durata tratamentului cu Carbamazepină sau Oxcarbazepină pacienții necesită monitorizarea hemoleucogramei, a sodiului, dar și a funcției hepatice și renale.

Pacienții care nu pot administra medicamentele din prima linie de tratament pentru că au contraindicații (probleme de conducere cardiacă sau aritmii severe) sau pentru că au prezentat efecte adverse severe pe durata tratamentului, inclusiv anemie aplastică pot beneficia de medicamente din a doua linie de tratament precum Gabapentinum, Lamotrigina sau Baclofen, Pregabalin, Fenitoină. Acestea pot fi folosite în monoterapie la cei cu contraindicații la medicamentele din prima linie de tratament sau pot fi adăugate la tratamentul cu Carbamazepină sau Oxcarbazepină când medicamentele din prima linie eșuează ca eficiență sau pacienții au tolerabilitate redusă la ele.

În cazul Lamotriginei, din cauza riscului de reacții alergice, doza inițială în monoterapie ar trebui să fie de 25 mg/zi pentru primele două săptămâni, apoi este crescută la 50 mg/zi într-o singură priză pentru următoarele două săptămâni, apoi crește cu 50 mg la fiecare 1-2 săptămâni până la 100 mg/zi.

Injecțiile cu toxină bolulinică tip A pot fi folosite potrivit recomandărilor Ghidului EAN ca terapie de asociere pentru tratamentul pe termen mediu al nevralgiei trigeminale. Ameliorarea durerii poate fi obținută pentru câteva luni și principalul efect advers este slăbiciunea mușchilor faciali în aria injectată sau edem și hematom la locul de injectare. Dozele folosite în studii variază între 25-100UI la fel și numărul de injecții (subcutanate sau intradermice) între 1-20. Injectarea ar trebui făcută de neurologi experimentați în injectarea cu toxină botulinică pentru alte indicații stabilite.

Vixotrigine, un nou blocant al canalului de sodiu dependent de voltaj și frecvență, are selectivitate pentru canalul de sodiu subtipul 1.7 (Nav1.7). Nav1.7 este un receptor de sodiu major în sistemul nociceptiv, dar nu există în creier ceea ce promite să prevină efectele adverse asociate cu scăderea excitabilității sistemului nervos central [19]. În prezent se află în desfășurare un studiu de faza 3 dublu orb, placebo controlat. Ghidul precizează că în exacerbările acute, în tratamentul spitalicesc poate fi necesară titrarea medicamentelor antiepileptice, rehidratarea și perfuzia intravenoasă de fosfenitoină sau lidocaină.

Conform Ghidului, pacienții trebuie să fie îndrumați spre intervenție chirurgicală, dacă durerea nu este suficient controlată de tratament sau dacă tratamentul este slab tolerat. Pacienții trebuie informați în legătură cu intervenția într-un stadiu incipient. Recomandările făcute de Ghid pe baza dovezilor de calitate scăzută, dar a unei experiențe clinice vaste, sunt pentru decompresie microvasculară, care este preferată în favoarea radiochirurgiei gamma knife la pacienții cu nevralgie trigeminală clasică, care doresc și pot suferi o intervenție chirurgicală de fosă posterioară. Ghidul oferă o recomandare slabă în ceea ce privește faptul că decompresia microvasculară poate fi considerată preferențială în favoarea altor tratamente neuroablative (termocoagularea percutană cu radiofrecvență, compresia cu balon, neuroliza internă, rizoliza cu glicerol). Ghidul nu oferă nicio recomandare pentru alegerea între orice tratamente neuroablative sau între ele și decompresia microvasculară când examenul RMN eșuează să arate compresiune semnificativă a nervului (nevralgia trigeminală idiopatică). Tratamentele neuroablative ar trebui să fie alese dacă RMN-ul nu demonstrează nici o compresie neurovasculară.

În cazul decompresiei microvasculare la aproape 11% dintre pacienții care au suferit această întervenție, chirurgii nu au găsit nicio compresie neurovasculară [20,21] sau au găsit doar un contact care aparent nu leza nervul. Majoritatea chirurgilor în aceste ultime cazuri interpun un burete pentru separare, dar raportează o rată mai mare de eșec, de aceea există nevoia de a stabili criterii RMN care să asigure că modificările morfologice ale rădăcinii nervului sunt observate [22]. Studiile [23] au arătat că decompresia microvasculară oferă ameliorarea durerii la 90% dintre pacienți, mai mult de 80% vor fi fără durere la 1 an de la intervenție, 75% la 3 ani și 73% la 5 ani. Mortalitatea asociată cu intervenția este de 0,2% în medie, iar până la 4% dintre pacienți fac complicații precum scurgeri LCR, infarct cerebral sau hematoame. Meningita aseptică este cea mai obișnuită complicație (11%), diplopia apare tranzitor, paralizia facială este rară, pierderea de sensibilitate apare la 7% dintre pacienți, dar complicația majoră pe termen lung este pierderea ipsilaterală a auzului.

Conform Ghidului, tratamentul medical al pacienților cu nevralgie trigeminală secundară ar trebui să fie similar cu acela al nevralgiei primitive, deși acești pacienți răspund în general mai puțin bine. Întervețiile chirurgicale trebuie să aibă în vedere procedurile asupra ganglionului Gasser sau decompresia microvasculară, când la examenul RMN este prezent un contact neurovascular categoric. Pentru că pacienții cu nevralgie trigeminală suferă pe lângă durere de depresie și/sau anxietate, Ghidul recomandă ca pacienților să li se ofere suport psihologic și asistență medicală, iar acolo unde există grupuri de suport pacienții să fie direcționați spre acestea.

În prezent se încearcă ca alternativă la tratamentul medicamentos, la pacienții a căror durere este refractară la acesta, tehnici de neuromodulare: stimularea electrică a ganglionului Gasser, stimularea periferică a nervului, stimularea invazivă a cortexului motor și non-invazivă a cortexului [24]. Stimularea magnetică transcraniană repetitivă este de asemenea o tehnologie relativ nouă [24]. Deși studiile făcute cu acest tip de proceduri au inclus un număr redus de pacienți, ele par promițătoare.

În concluzie, deși nevralgia trigeminală este o condiție rară, ea este adesea asociată cu durere debilitantă și dizabilitate. Este foarte important un diagnostic corect înainte de inițierea tratamentului, iar pacientul să fie informat care sunt opțiunile terapeutice. Pentru cazurile refractare la tratamentul medicamentos este foarte important să existe o bună colaborare între neurolog, neurochirurg, imagist și psiholog, astfel încât pacientul să poată beneficia de cea mai bună variantă de tratament chirurgical. În cazul pacienților a căror durere este refractară la tratamentul medicamentos și au contraindicații pentru intervențiile chirurgicale sau refuză intervenția chirurgicală, tehnicile de neurostimulare sau injecțiile cu toxină botulinică pot fi o soluție alternativă. Pe viitor, așteptăm rezultatele studiilor cu noile medicamente blocante ale canalului de sodiu precum Vixotrigine.

Referințe bibliografice:

Katusic S, Beard CM, Bergstralh E ”Incidence and clinical features of trigeminal neuralgia”, Rochester, Minnesota 1945-1984. Ann Neurol 1991; 27:89-95;
Mueller D, Obermann M, Yoon MS ”Prevalence of trigeminal neuralgia and persistent idiopatic facial pain: A population-based study”. Cephalalgia 2011; 31:1542-1548;
MacDonald BK, Cockerell OC, Sander JW ”The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK”, Brain 2000; 123: 665-676;
National Institute of Neurological Disorders and Stroke Trigeminal neuralgia fact sheet (2019) Accessed: Nov 13, 2019 https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Trigeminal-Neuralgia-Fact-Sheet;
Pan SL, Yen MF, Chiu YH, Chen LS, Chen HH “ Increased risk of trigeminal neuralgia after hypertension: a population-base study”, Neurology 2011;77(17):1605–10;
DiCorato MP, Pierce BA “Familial trigeminal neuralgia”, South Med J1985; 7:353–4.10.1097/00007611-198503000-00030;
Bendtsen L, Zakrsewska J.M., Abbot J, Braschinsky M, Di Stefano G, Donnet A, Eide P.K., Leal PRL, Maarbjerg S, May A, Nurmikko T, Obermann M, Jensen TS and Cruccu G “European Academy of Neurology guideline on trigeminal neuralgia”, Eur J Neurol2019 Jun;26(6):831-849. doi: 10.1111/ene.13950. Epub 2019 Apr 8;
Rappaport ZH, Govrin-Lippmann R and Devor M. “An electron-microscopic analysis of biopsy samples of the trigeminal root taken during microvascular decompressive surgery”, Stereotact Funct Neurosurg 1997; 68: 182–186;
Lutz J, Thon N, Stahl R, et al. “Microstructural alterations in trigeminal neuralgia determined by diffusiontensor imaging are independent of symptom duration, severity, and type of neurovascular conflict”, J Neurosurg 2015; 124: 823–830;
Obermann M, Yoon M-S, Ese D, et al. “Impaired trigeminal nociceptive processing in patients with trigeminal neuralgia”, Neurology 2007; 69: 835–841. doi:10.1212/01.wnl.0000269670.30045.6b;
Peker S, Kurtkaya O, Uzun I et al ”Microanatomy of the central myelin-periferal myelin transition zone of the trigeminal nerve”, Neurosurgery 2006; 59: 354-359;
Dubner R, Sharav Y, Gracely R, et al. “Idiopathic trigeminal neuralgia: Sensory features and pain mechanisms”, Pain 1987; 31: 23–33;
Donnet A, Simon E, Cuny E, Demarquay G, Ducros A, De Gaalon S, Giraud P, Massardier EG, Lanteri-Minet M, Leclercq D, Lucas C, Navez M, Roos C, Valade D, Mertens P ”French guidelines for diagnosis and treatment of classical trigeminal neuralgia (French Headache Society and French Neurosurgical Society)”, Rev Neurol (Paris) 2017;173(3): 131-151. doi: 10.1016/j.neurol.2016.12.033. Epub 2017 Mar 15;
Di Stefano G, Maarbjerg S, Nurmikko T, Truini A, Cruccu G “Triggering trigeminal neuralgia”. Cephalalgia 2018; 38:1049–1056;
Cruccu G, Biasiotta A, Di Rezze S, Fiorelli M, Galeotti F, Innocenti P, Mameli S, Millefiorini E, Truini A “Trigeminal neuralgia and pain related to multiple sclerosis”, Pain 2009; 143:186–191;
Truini A, Prosperini L, Calistri V et al “A dual concurrent mechanism explains trigeminal neuralgia in patients with multiple sclerosis”, Neurology 2016; 31(86):2094–2099;
Cruccu G, Biasiotta A, Galeotti F, Iannetti GD, Truini A, Gronseth G “Diagnostic accuracy of trigeminal reflex testing in trigeminal neuralgia”, Neurology 2006; 10(66):139–141;
Cruccu G, Deuschl G “The clinical use of brainstem reflexes and handmuscle Reflexes”, Clin Neurophysiol 2000; 111:371–387;
Zakrzewska JM, Palmer J, Ettlin DA, Obermann M, Giblin GM, Morisset V, Tate S, Gunn K “Novel design for a phase IIa placebo-controlled, double-blind randomised withdrawal study to evaluate the safety and efficacy of CNV1014802 in patients with trigeminal neuralgia”, Trials 2013;23(14):402;
Lee A, McCartney S, Burbidge C, et al. “Trigeminal neuralgia occurs and recurs in the absence of neurovascular compression”, J Neurosurg 2014; 120(5):1048-1054. doi:10.3171/2014.1.JNS131410;
Cruccu G “Trigeminal neuralgia”, 2017; 23(2, Selected Topics in Outpatient Neurology) :396-420. doi: 10.1212/CON.0000000000000451;
Cruccu G, Finnerup NB, Jensen TS, et al “Trigeminal neuralgia: new classification and diagnostic grading for practice and research”, Neurology 2016;87(2):220-228. doi:10.1212/ WNL.0000000000002840;
Gronseth G, Cruccu G, Alksne J, et al. Practice parameter: the diagnostic evaluation and treatment of trigeminal neuralgia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the European Federation of Neurological Societies. Neurology 2008;71(15):1183-1190. doi:10.1212/ wnl.0000326598.83183.04;
Obermann M “Recent advances in understanding/managing trigeminal neuralgia”, F1000Research 2019, 8(F1000 Faculty Rev):505 https://doi.org/10.12688/f1000research.16092.1).