Sindromul VEXAS, afecțiune multisistemică severă

Sindromul VEXAS este o boală autoinflamatorie sistemică, descrisă în 2020, determinată de mutații somatice dobândite ale genei UBA1, cu afectarea enzimei E1 și debut predominant la bărbați cu vârsta peste 50 de ani. Se manifestă prin inflamație sistemică, anemie macrocitară și afectare cutanată, cartilaginoasă și pulmonară, fiind adesea confundat cu alte boli reumatologice sau hematologice. Diagnosticul se confirmă prin identificarea mutației UBA1, iar tratamentul include corticoterapie, inhibitori JAK (ruxolitinib) și, în cazuri selectate, transplant alogen de celule stem.

Sindromul VEXAS, introducere și context istoric

Sindromul VEXAS (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic) reprezintă una dintre cele mai importante descoperiri din domeniul bolilor autoinflamatorii din ultimii ani, redefinind conceptul clasic conform căruia aceste afecțiuni sunt determinate exclusiv de variante genetice germinale. Descris pentru prima dată în anul 2020 de Beck și colaboratorii săi din cadrul National Institutes of Health (NIH), sindromul a fost identificat printr-o abordare inovatoare de tip genotype-first, în care analiza genomică a precedat caracterizarea fenotipului clinic [1].

Descoperirea sa a produs o schimbare majoră de paradigmă în reumatologie, hematologie și imunologie, demonstrând că o mutație somatică dobândită, limitată la compartimentul hematopoietic, poate genera un sindrom inflamator multisistemic sever cu debut la vârsta adultă [1,3]. Până la descrierea acestei entități, bolile autoinflamatorii erau considerate aproape exclusiv afecțiuni monogenice ereditare, cu debut precoce [3].

Acronimul VEXAS sintetizează principalele caracteristici ale bolii: prezența vacuolelor citoplasmatice în precursorii mieloizi și eritroizi din măduva osoasă (V), afectarea enzimei activatoare a ubiquitinei E1 (E), localizarea genei implicate pe cromozomul X (X), caracterul autoinflamator al bolii (A) și natura somatică a mutațiilor patogenice (S) [1].

În prezent, sindromul VEXAS este recunoscut ca o afecțiune multisistemică severă, situată la intersecția dintre hematologie, reumatologie și dermatologie, caracterizată prin inflamație sistemică persistentă, afectare multiorganică și o mortalitate semnificativă în absența diagnosticului și tratamentului adecvat [3,4].

Patogeneză genomică și mecanisme moleculare

Sindromul VEXAS este determinat de mutații somatice dobândite ale genei UBA1 (ubiquitin-like modifier activating enzyme 1), localizată pe brațul scurt al cromozomului X. Aceasta codifică enzima activatoare E1, primul element al cascadei de ubiquitinare, proces esențial pentru degradarea proteinelor prin sistemul ubiquitină – proteazom, reglarea ciclului celular și menținerea homeostaziei imune [1,3].

Mutațiile apar postzigotic în celulele stem hematopoietice, determinând un mozaicism somatic limitat în principal la liniile mieloide. Această particularitate explică debutul tardiv al bolii, de regulă după vârsta de 50 de ani, precum și caracterul progresiv al manifestărilor clinice, pe măsură ce clona mutantă dobândește un avantaj proliferativ [1,4].

Cele mai frecvente variante patogenice afectează codonul Met41 al genei UBA1 (p.Met41Thr, p.Met41Val și p.Met41Leu), determinând reducerea expresiei izoformei citoplasmatice UBA1b și sinteza unei izoforme alternative cu activitate enzimatică diminuată [1]. Deficitul enzimei E1 perturbă inițierea procesului de ubiquitinare, favorizând acumularea proteinelor anormal pliate și alterarea mecanismelor intracelulare de control al calității proteinelor [3,6].

Disfuncția sistemului de ubiquitinare induce stres al reticulului endoplasmatic și activează răspunsul la proteinele nepliate (unfolded protein response), urmat de activarea inflamozomului și a căii NF-κB. Consecința este producția excesivă de citokine proinflamatorii, în special a interleukinei-1β (IL-1β), interleukinei-6 (IL-6), factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), alături de activarea căilor dependente de interferon, responsabile de inflamația sistemică specifică sindromului [2-4].

Studii recente au demonstrat că mutațiile UBA1 determină nu doar activarea răspunsului inflamator, ci și remodelarea hematopoiezei prin expansiunea preferențială a clonelor mieloide mutante (myeloid bias). Acest mecanism explică asocierea frecventă a sindromului VEXAS cu sindroamele mielodisplazice și alte hemopatii clonale, sugerând existența unor mecanisme inflamatorii și hematologice parțial independente [2,3].

Predominanța aproape exclusivă a bolii la sexul masculin este explicată prin localizarea genei UBA1 pe cromozomul X. La femei, prezența unui al doilea cromozom X funcțional limitează expresia fenotipului, cazurile raportate fiind excepționale și asociate, în principal, cu monosomia X sau cu inactivarea preferențială a cromozomului X (skewed X-inactivation) [4,6].

Astfel, sindromul VEXAS reprezintă primul exemplu bine caracterizat de boală autoinflamatorie sistemică determinată de o mutație somatică a unei gene implicate în procesul de ubiquitinare, evidențiind legătura dintre hematopoieza clonală și inflamația sistemică [1-4].

Manifestări clinice și fenotipuri multisistemice

Sindromul VEXAS se caracterizează printr-un tablou clinic heterogen și progresiv, rezultat al inflamației sistemice persistente și al hematopoiezei clonale. Debutul survine aproape exclusiv la bărbați cu vârsta peste 50 de ani și este marcat de febră recurentă, fatigabilitate, scădere ponderală și sindrom biologic inflamator semnificativ, cu valori crescute ale proteinei C reactive (PCR), vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) și feritinei. Manifestările clinice sunt adesea nespecifice în fazele inițiale, ceea ce explică întârzierile frecvente în stabilirea diagnosticului [3,4].

Din cauza afectării concomitente a mai multor organe și sisteme, sindromul VEXAS este considerat în prezent un veritabil „mare imitator”, putând îndeplini criteriile de clasificare pentru numeroase boli inflamatorii, reumatologice sau hematologice. Mulți pacienți primesc inițial diagnostice precum policondrită recidivantă, vasculite sistemice, sindrom Sweet, artrită inflamatorie sau sindrom mielodisplazic, înainte ca mutația UBA1 să fie identificată [3-5].

Manifestările cutanate sunt prezente la peste jumătate dintre pacienți și reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze de prezentare la medic. Acestea includ dermatoze neutrofilice, erupții eritematoase, vasculită leucocitoclastică, eritem nodos și noduli subcutanați. Examenul histopatologic evidențiază frecvent infiltrate neutrofilice dense, fără semne de infecție, reflectând caracterul autoinflamator al bolii [4,5].

Afectarea cartilaginoasă este dominată de policondrita recidivantă, manifestată prin inflamația dureroasă a pavilionului urechii, cartilajului nazal și, mai rar, a arborelui traheobronșic. Aproximativ jumătate dintre pacienții diagnosticați cu policondrită recidivantă cu debut tardiv și evoluție severă prezintă mutații ale genei UBA1, ceea ce impune includerea sindromului VEXAS în diagnosticul diferențial al acestor cazuri [4,5].

Afectarea pulmonară este frecventă și poate varia de la infiltrate pulmonare migratorii și opacități de tip „sticlă mată” până la pneumonie interstițială, pleurită sau revărsat pleural. Aceste manifestări sunt adesea consecința infiltrării inflamatorii și pot determina insuficiență respiratorie la pacienții cu forme severe [3,4].

Din punct de vedere hematologic, anomalia caracteristică este anemia macrocitară, prezentă la majoritatea pacienților și frecvent asociată cu alte citopenii, în special cu trombocitopenie. În evoluție, un procent considerabil dintre pacienți dezvoltă sindrom mielodisplazic sau alte neoplazii mieloide, ceea ce reflectă originea clonală a bolii [1,3]. De asemenea, riscul de evenimente tromboembolice venoase și arteriale este semnificativ crescut, reprezentând una dintre principalele cauze de morbiditate și mortalitate [3,4].

Având în vedere această variabilitate clinică, sindromul VEXAS trebuie suspectat la orice bărbat cu vârsta peste 50 de ani dacă acesta prezintă inflamație sistemică refractară la tratamentele convenționale, asociată cu anemie macrocitară și manifestări dermatologice, reumatologice sau hematologice inexplicabile [3-6].

Foto: Shutterstock

Dr. Diana Nichitoiu

Medic rezident medicină de familie