Cronoterapia: o abordare terapeutică insuficient exploatată

Rezumat:

Valorificarea ceasurilor biologice ale organismului în scopul obţinerii celor mai bune rezultate cu ajutorul terapiilor alopate pare oarecum desuetă. Cu toate acestea, apar noi date privind beneficiile cronoterapiei în tratarea depresiei, insomniei, hipertensiunii, ulcerului peptic. Totodată, prescrierea tratamentelor ţinând cont de cronobiologia corpului s-a dovedit utilă în cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic, a vitaminelor sau a vaccinurilor.

Cuvinte-cheie: ceas biologic, ritm circadian, organism

Abstract:

Exploiting the biological clocks of the body in order to get the best results with allopathic therapies seems somewhat old-fashioned. However, new data are emerging on the benefits of chronotherapy in treating certain illnesses such as depression, insomnia, hypertension, peptic ulcer. At the same time, recommending treatments while taking into account the body chronobiology is proven usefull for drugs with low-therapeutic index, vitamins or vaccines.

Keywords: biological clock, circadian rythm, organism

Cuprins articol

1. Introducere
2. Argumente științifice
3. Domenii de aplicabilitate ale cronoterapiei
4. Depresia
5. Tulburările de somn
6. Hipertensiunea
7. Cancerul
8. Concluzii
9. Bibliografie

Introducere

Efectul anumitor medicamente este influenţat nu doar de factorii individuali, farmacocinetici sau farmacodinamici, ci şi de bioritmurile organismului. Acesta este un principiu de bază al cronoterapiei, conform căruia ritmul circadian și alte ceasuri interne ale organismului condiţionează eficacitatea tratamentelor. La rândul său, cronobiologia susţine rolul esenţial al ceasului nostru biologic în starea de sănătate ori de boală.

De altfel, multiple procese biochimice pentru repararea ADN-ului s-au dovedit a fi programate și guvernate de ceasul intern. „Ceasul circadian are o perioadă intrinsecă de aproximativ 24 de ore și dictează ritmul multor reacții biochimice. Recent, a devenit evident că acesta are un rol semnificativ în determinarea feedbackului celular la deteriorarea ADN-ului, inclusiv asupra refacerii ADN-ului, punctelor de control și apoptozei”, notează Sancar et al [1].

Bioritmurile guvernează, de asemenea, secreţia hormonilor, reglarea temperaturii corporale, metabolismul, răspunsul imun şi numeroase alte mecanisme fiziologice. Ca o consecinţă a acestor bioritmuri, intervin o serie de aspecte care tind să interfereze cu modul de acţiune al substanţelor medicamentoase. În primul rând, anumite enzime, implicate în metabolizarea medicamentelor sunt secretate în concentraţii diferite pe parcursul zilei sau nopţii, detaliu ce poate avea relevanţă din punct de vedere terapeutic.

În al doilea rând, ţinând cont de faptul că, în general, medicamentele vizează influenţarea anumitor procese biochimice, este ideal ca agenţii medicamentoşi să se afle într-o concentraţie optimă la momentul activării proceselor în cauză. Nu în ultimul rând, şi evoluţia bolii are proprii săi timpi. Administrarea medicamentelor astfel încât efectul lor să fie maxim în momentul instalării proceselor bolii conduce adesea la rezultate mai bune.

Argumente ştiinţifice

În anii ’70, un grup de cercetători evidenţia efectul covârşitor al ritmurilor biologice asupra medicamentelor. Studiul acestora, centrat pe utilizarea cronoterapiei în tratarea neoplaziilor, argumenta în favoarea importanţei timingului medicaţiei.

„Ritmul circadian influențează drastic efectul medicamentelor și al altor agenți asupra animalelor și omului în studiile experimentale; acesta înclină chiar balanţa între viață și moarte după expunerea mamiferelor la endotoxine bacteriene, zgomot, etanol, ouabain, librium, acetilcolină, pentobarbital și la o mulţime de alți agenți, inclusiv la expunerea parţială sau totală a corpului la raze X”, subliniază cercetătorii în preambulul studiului [2].

Potrivit acestora, ignorarea ritmurilor biologice poate conduce la erori de interpretare şi, prin urmare, la un diagnostic şi la un tratament discutabile. Din contră, evaluarea variabilităţii ritmice oferă informaţii noi şi utile despre caracteristicile ritmurilor, în sensul stabilirii unei cronoterapii menite, eventual, să corecteze patogenitatea ritmurilor alterate.

În ultimele decenii, o serie de studii care utilizează screeningul genetic și analiza expresiei la nivel genomic au început să determine cauzele acestor influenţe ale ritmurilor biologice. Mohawk, Green şi Takahashi scot în evidenţă rolul celor aproximativ 20.000 de neuroni din zona hipotalamusului numită nucleu suprachiasmatic (SCN), care acționează ca un cronometru central: „Conexiunea din cadrul rețelei SCN conferă robustețe acestui pacemaker, care, la rândul său, asigură stabilitatea arhitecturii temporale globale a organismului” [3].

Impactul efectiv al alegerii momentului oportun de administrare a mai multor tipuri de medicamente pentru diverse afecţiuni a fost studiat şi de De Giorgi et al în cadrul unei metaanalize [4]. Cercetătorii s-au concentrat pe câteva clase de medicamente, utilizate pe scară largă de interniști. Concluziile metaanalizei întăresc ideea că, în funcţie de momentul în care sunt administrate, unele substanţe medicamentoase pot deveni mai eficiente şi mai sigure ori, din contră, îşi pot pierde din efectul terapeutic şi din gradul de tolerabilitate: „Dovezi adecvate arată că cel puțin inhibitorii ACE (de angiotensin convertază) sau blocanții receptorilor de angiotensină, simvastatină, corticosteroizii (cu formulă de eliberare lentă) și ranitidina ar trebui să fie administrați, de preferință, seara. Dimineața poate fi mai indicată pentru administrarea inhibitorilor pompei de protoni. (…) În momentul de faţă, avem nevoie de studii de intervenție prospective, special concepute pentru investigarea efectelor pe termen lung ale unei abordări temporale a terapiei medicale. Totuşi, deoarece trecerea de la administrarea de dimineață la cea de seară sau viceversa este simplă și ieftină, în unele cazuri, acesta ar putea fi luată în considerare, amintindu-ne că, în orice situaţie, aderarea rămâne un proces crucial”.

Domenii de aplicabilitate ale cronoterapiei

În aria de aplicabilitate a cronoterapiei se înscriu afecţiuni dintre cele mai diverse ca depresia, tulburările de somn, hipertensiunea arterială, cancerul, ulcerul peptic, artrita sau rinita alergică.

Conceperea schemelor de tratament în funcţie de ritmul circadian este benefică şi în cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic. Datorită potenţării efectului terapeutic prin cronoterapie, dozele pot fi menţinute la un nivel scăzut, ceea ce reduce riscul de încărcare şi toxicitate. Chiar şi eficienţa vaccinurilor are legătură cu momentul administrării. De exemplu, un studiu iniţiat în 2011 de cercetătorii de la University of Birmingham a relevat că vaccinul antigripal produce cel mai bun titru de anticorpi când este administrat dimineaţa, în intervalul 09:00-11:00. Pe de altă parte, Pollman & Pollman au demonstrat într-un studiu publicat în 1988 că vaccinul antihepatitic B are eficacitate mărită în cazul administrării după-amiaza, în intervalul 13:00-15:00 p.m.

Bolile metabolice

Depresia

Deşi relaţia cauzală dintre perturbarea sistemului circadian intern şi depresie nu este una certă, o bună parte dintre simptomele depresiei sunt corelate cu ritmul circadian: oscilaţiile dispoziţiei pe durata zilei, dereglările tiparului veghe-somn, recurenţele periodice ale bolii. De asemenea, persoanele depresive au o predispoziţie crescută la tulburări circadiene care privesc temperatura corporală sau secreţia unor agenţi endocrini ori metabolici.

„Tulburările ritmului circadian descrise în stările depresive, precum și eficacitatea și debutul rapid al acțiunii tratamentelor bazate pe cronobiologie evidențiază sistemul circadian ca țintă terapeutică în tratamentul depresiei”, relevă o analiză a doi cercetători spanioli publicată în Actas Españolas de Psiquiatria [5].

Interesul crescând pentru acest tip de terapie este justificat şi de faptul că antidepresivele uzuale prezintă o serie de limitări: întârzierea instalării acţiunii lor cu câteva săptămâni de la începutul tratamentului, multiple reacţii adverse, simptome asociate discontinuităţii sau întreruperii tratamentului etc. „Aproape 50% dintre pacienții depresivi nu obțin remisia completă a simptomelor după două serii de tratament în monoterapie, două treimi intră în remisie după urmărirea a patru scheme terapeutice, iar o treime rămân simptomatici”, conform analizei citate.

Cronoterapia implică o varietate de strategii care controlează expunerea la stimulii de mediu cu efect asupra ceasului biologic precum privarea de somn (terapiile Sleep deprivation, Wake therapy, Sleep phase advance) sau fototerapia (Light-therapy/Dark-therapy).

Un prim studiu care şi-a propus să testeze cronoterapia pentru a obţine remisia depresiei pe termen lung a condus la rezultate încurajatoare [6]. Studiul a inclus 75 de pacienţi cu depresie majoră şi s-a derulat pe parcursul a 29 de săptămâni, dintre care 20 de follow-up. În prima săptămână, toţi participanţii au primit duloxetine (60 de mg zilnic), iar în următoarea, s-a trecut la intervenția cronoterapeutică. O parte dintre pacienţi au fost selectaţi pentru Wake therapy de scurtă durată (trei sesiuni de terapie), protocol de restabilire a ciclului somn-veghe şi fototerapie zilnică de lungă durată. Restul pacienţilor au primit recomandarea de a efectua minimum 30 de minute de exerciţii zilnice.

„În săptămâna 29, pacienții din grupul cu Wake therapy înregistrau o rată de remisie semnificativă statistic de 61,9%, față de cea de 37,9%, din grupul tratat cu exerciții fizice. Acest lucru a indicat o îmbunătățire continuă în comparație cu răspunsul la tratament după primele nouă săptămâni (44,8% față de 23,4%), menținând diferența mare între grupuri”, precizează autorii studiului.

Foruri ca American Psychiatric Association, Organizaţia Mondială a Sănătăţii, National Health Service, National Center for Complementary and Alternative Medicine, American Academy of Sleep Medicine şi Chicago Psychiatry Associates recomandă utilizarea cronoterapiei ca tratament de primă linie pentru tulburările depresive la pacienții care refuză, nu răspund sau nu pot tolera medicamente, ori pentru care medicamentele pot fi contraindicate, precum în cazul depresiei ante-partum [7].