Autoimunitatea și toleranța imunologică

Rezumat:

Sistemul imunitar este capabil să recunoască şi să elimine antigenele de tip non-self, dar poate de asemenea declanşa unele răspunsuri autoimune împotriva unor structuri de tip self, ca urmare a unei varietăţi de factori interni şi externi. În mod normal există mecanisme de control şi de limitare ale acestor reacţii. Autoimunitatea reprezintă deficitul sistemului imunitar de a recunoaşte propriile celule sau ţesuturi ca fiind de tip self. Toleranţa imunologică reprezintă lipsa răspunsului sistemului imunitar la antigene specifice. Toleranţa imunologică de tip self apare când sistemul imunitar nu răspunde la antigene specifice proprii organismului.

Cuvinte-cheie: autoimunitate, toleranță imunologică, sistem imunitar

Abstract:

Our immune system is able to recognize and eliminate non-self antigens, but it can also start some autoimmune responses to some self-structures due to a variety of both internal and external factors. Usually there are mechanisms of controlling and limitating these reactions. Autoimmunity represents a fail of the immune system to recognize its own cells as “self”. Immunological tolerance represents the unresponsiveness of the immune system to specific antigens. Self-tolerance occurs when the immune system is not responding to specific antigens from inside the body.

Keywords: autoimmunity, immunological tolerance, immunitary sistem

Cuprins articol

1. Toleranța imunologică
2. Toleranța imunologică de tip central
3. Toleranța imunologică periferică
4. Toleranța imunologică prin celulele supresoare
5. Autoimunitatea
6. Concluzii
7. Bibliografie

Toleranța imunologică

Reprezintă reducerea sau absenţa răspunsului imun la anumite antigene provenite din interior sau exterior.

Toleranţa imunologică indusă semnifică absenţa răspunsului imun la antigeni specifici externi. De obicei bolile autoimune apar când toleranţa imunologică nu se manifestă şi sistemul imunitar reacţionează la self-antigene. Aceste mecanisme complexe sunt mediate genetic, dar sunt influenţate şi de factori interni sau de mediu, cum ar fi agenţii infecţioşi, unele medicamente sau hormonii.

Toleranţa imunologică este reglată prin mai multe mecanisme:

• Deleţie clonală;
• Anergie clonală;
• Modelarea receptorilor;
• Sechestrare limfocitară.

În acest proces sunt implicate celulele B şi T, antigenele exprimate pe suprafața celulelor ţintă şi prezenţa/absenţa unor factori costimulatori în ţesut. Apariţia toleranţei imunologice este favorizată de un sistem imunitar imatur sau care a fost compromis de administrarea unor medicamente, chimioterapice sau iradiere. De menţionat este faptul că toleranţa imunologică nu este absolută sau definitivă, în timp ea se diminuează şi dispare în absenţa stimulului.

Imunoterapie, medicină personalizată sau tratamente oncologice clasice? 

Toleranţa imunologică de tip central

Celulele implicate în reglarea răspunsului imun sunt limfocitele T care se dezvoltă în timus, şi limfocitele B care se dezvoltă în ficat sau măduva hematopoietică. Pe parcursul maturării acestor celule, pe suprafaţa lor se dezvoltă receptori antigenici (T-cell antigen receptor = TCR și B-cell antigen receptor = BCR) responsabili de recunoaşterea antigenelor de tip self sau non-self. Celulele T şi B sunt controlate printr-o serie de mecanisme centrale şi periferice.

În timpul maturării timice, limfocitele T vor dezvolta o multitudine de variante de TCR pe suprafaţă pentru a asigura răspunsul imun la orice antigen posibil ulterior. În aceste condiţii, limfocitele T pot reacţiona la self-antigene, fapt ce poate duce la apariţia bolilor autoimune. În condiţii normale, celulele T care recunosc şi reacţionează la autoantigene sunt distruse de către celulele medulare epiteliale (mTEC), care sunt la rândul lor controlate de factorul reglator autoimun (AIRE).

Toleranţa imunologică periferică

Are ca mecanisme de apariţie deleţia şi anergia clonală (inactivarea). Toleranţa imunologică periferică se referă în principal la mecanismele care acţionează asupra limfocitelor mature dupa ce au părăsit organele limfoide primare. Limfocitele T care se dezvoltă în timus nu sunt expuse la toate posibilele autoantigene, de aceea contactul acestor limfocite în periferie cu anumite autoantigene duce la declanșarea mecanismelor de deleţie în care se pare că sunt implicate două tipuri de liganzi de receptori care au rolul de a opri reacţia autoimună (deleţia periferică a celulelor T CD4+ de exemplu). O altă situaţie este reprezentată de lipsa răspunsului imun la stimularea antigenică prin mecanismul de anergie clonală. Limfocitele T activate exprimă o moleculă (CTLA4) care are rolul de a opri răspunsul imun.

Toleranța imunologică prin celulele supresoare

Acționează ca mecanisme de back-up prin dominare. Celulele T supresoare specifice pentru un anume antigen au capacitatea de a inactiva alte limfocite specifice pentru același tip de antigen, astfel încât acestea nu mai reacţionează în prezenţa respectivului antigen. Mecanismul de acţiune nu este în întregime elucidat. Se presupune ca limfocitele T helper2 care secretă interleukina 4 şi interleukina 10 au rolul de a opri celulele T helper 1 proinflamatoare cu limitarea procesului autoimun.

Autoimunitatea

Reprezintă mecanismul prin care anticorpii sau celulele T reacționează cu autoantigenele în apariţia bolilor autoimune. Studiile recente au evidenţiat faptul că celulele T şi autoanticorpii sunt prezenți în fiecare organism viu, dar sistemul imunitar deţine o serie de mecanisme care suprimă răspunsul la autoantigene. Aceste studii au demonstrat prezenţa limfocitelor B şi T reactive în sângele periferic, fapt ce demonstrează existenţa unor mecanisme suplimentare de supresie în periferie.

Exemple:

• Celulele T care reacţionează cu proteina bazică a mielinei;
• Celulele T care reacţionează cu colagenul de tip II din cartilaj.

De asemenea, injectarea unor antigene specifice de organ cum ar fi tiroglobulina poate produce o reacţie autoimună, demonstrând astfel prezenţa limfocitelor T reactive în sângele periferic. În paralel există un echilibru al exprimării acestor celule prin intermediul complexelor majore de histocompatibilitate (de tip HLA) pentru menţinerea homeostaziei şi asigurarea unui răspuns imun adecvat.

Diferenţa dintre bolile autoimune şi răspunsul autoimun normal este reprezentată de amploarea răspunsului imun şi de modul de acţiune specific şi susţinut care sunt la valori mult mai mari şi determină modificări inflamatorii în ţesutul ţintă pe termen lung.

În acest mod se pot diferenţia 2 tipuri de afecţiuni autoimune:

• Afecţiuni autoimune organ specifice;
• Afecţiuni autoimune sistemice.

În cazul afecţiunilor autoimune organ specifice, antigenele implicate şi răspunsul imun sunt concentrate în mod particular într-un organ sau ţesut anume. În cazul afecţiunilor autoimune sistemice, răspunsul imun ţinteşte autoantigene care se regăsesc diseminate în multiple locaţii (ţesuturi sau organe), astfel că reacţia poate afecta oricare din aceste structuri cu amploare ridicată.

Încă nu a fost elucidat complet mecanismul care declanşează oricare dintre cele 2 tipuri de reacţii. Teoriile actuale susţin faptul că autoimunitatea are ca factor trigger pentru activarea limfocitelor T helper CD4+ un antigen unic. Acest antigen poate fi de tip self sau non-self (extern) dar cu structură asemănătoare cu cea a antigenului self (mimează autoantigenul care poate declanşa un răspuns imun). Astfel s-a constatat că agenţii infecţioşi, bacterieni sau virali pot declanşa un răspuns imun atât prin asemănare moleculară, cât şi prin activare policlonală.

Produşii bacterieni, cum ar fi particulele de ADN bacterian, lipopolizaharidele şi particulele virale pot declanşa răspunsul imun prin legarea de macrofage şi stimularea producţiei de cytokine proinflamatorii. Pe termen lung astfel de reacţii stimulează imunitatea dobândită antiinfecţios, dar pot produce şi o creştere a celulelor T autoreactive care pot la rândul lor declanşa un răspuns autoimun.

Alți factori trigger pot fi:

• Hormonii – de exemplu estrogenul;
• Medicamentele;
• Suplimentele de tipul iodului.

Concluzii

S-a demonstrat că dezvoltarea unei boli autoimune necesită pe lângă reactivitatea crescută şi factorii declanşatori, şi prezenţa limfocitelor T CD4+ pentru definitivarea răspunsului imun. Prin studii amănunţite au fost evidenţiate infiltrate limfocitare de tip CD 4+ în ţesuturile ţintă, în special asociate cu antigenii de tip HLA.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1.Kazuhiko YAMAMOTO Professor, Department of Allergy and Rheumatology, The University of Tokyo – Mechanisms of Autoimmunity – recent concept – JMAJ, September 2004-Vol. 47, No. 9.

2.Sercarz, E.E. et al.: Dominance and crypticity of T cell antigenic determinants. Annu Rev Immunol 1993; 11: 729–766.

3.Marrack, P. et al.: Autoimmune diseases: why and where it occurs. Nat Med 2001; 7: 899 –905.K. YAMAMOTO.

4.Atkinson TP. Immune deficiency and autoimmunity. Curr Opin Rheumatol. 2012;24(5):515–521. [PubMed] This paper discusses the new concept of insufficient T cell regulatory function in the setting of aberrant effector T cell development.

5.Ring GH, Lakkis FG – Breakdown of self-tolerance and the pathogenesis of autoimmunity, Semin Nephrol. 1999 Jan; 19(1):25-33.

6.Intern Emerg Med. 2006;1(3):187-96 – Immunological tolerance and autoimmunity.

Dr. Teodora Trusca

medic specialist medicină de familie
Clinica Medicover Oregon Park Bucureşti